双膦酸盐和地诺单抗治疗乳腺癌骨转移研究进展

2020-01-06毛昀谢飞宇蔡亚芳薛鹏朱世杰

天津医药 2020年8期

毛昀，谢飞宇，蔡亚芳，薛鹏，朱世杰 △

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，2018 年全球新诊断为乳腺癌患者占女性新发恶性肿瘤的24.2%，乳腺癌死亡者占女性恶性肿瘤死亡的15%［1］。晚期乳腺癌患者有65%～75%会出现骨转移，且多为溶骨性骨转移。乳腺癌细胞在骨微环境中与破骨细胞、成骨细胞等相互作用，使骨吸收和骨形成失去平衡状态，导致病理性骨折、疼痛等骨相关事件（skeletal related events，SRE）的发生［2］。骨保护剂作为治疗乳腺癌骨转移的主要药物，常用的为双膦酸盐（bisphosphonates，BPs）和地诺单抗，两者均能降低SRE 发生风险。目前使用BPs 较多，常用的有唑来膦酸、伊班膦酸和帕米膦酸二钠。本文就BPs 和地诺单抗的作用机制、乳腺癌骨转移的治疗以及早期乳腺癌辅助治疗等方面的最新研究进展做一综述。

1 BPs

1.1 作用机制 BPs 作为治疗骨转移的基础用药，对骨质中的羟基磷灰石具有高亲和力，其通过与羟基磷灰石的结合来抑制骨吸收，这种现象在骨转换率较高时更为显著。主要从以下几个方面发挥作用。

1.1.1 抑制破骨细胞成熟并促进其凋亡根据化学结构的不同，BPs 分为不含氮的BPs 和含氮的BPs。不含氮的BPs通过破骨细胞代谢生成含亚甲基的腺苷三磷酸（ATP）类似物，导致骨微环境中ATP 的缺乏，引起破骨细胞的凋亡［3］。含氮的BPs 抑制甲羟戊酸途径关键酶（法尼基焦膦酸合酶）的合成，导致破骨细胞骨架结构破坏、褶皱缘丢失及囊泡运输改变等，进而诱导破骨细胞凋亡［4］。此外，研究显示BPs 可通过核因子（NF）-κB 和c-Jun 氨基末端激酶信号通路下调NF-κB 受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）的表达，抑制破骨细胞分化与成熟［5］。

1.1.2 促进肿瘤细胞凋亡并抑制其侵袭研究表明含氮的BPs 可抑制乳腺癌细胞生长并诱导其凋亡，并以剂量依赖的方式发挥作用［6］。一项研究评价了阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和帕米膦酸二钠对乳腺癌MCF-7细胞的抑制作用，帕米膦酸二钠对MCF-7细胞的细胞毒性更大，并能抑制细胞迁移；BPs导致G1期细胞比例增加、S期和G2/M期细胞比例减少，作用机制涉及诱导活性氧的形成以及调节基质金属蛋白酶2、血管内皮生长因子（VEGF）等蛋白的表达［7］。Li等［8］发现，唑来膦酸能够抑制小鼠肿瘤生长，作用机制与上调干扰素-γ（interferon-gamma, IFN-γ）和白细胞介素18的表达有关。

1.1.3 抗血管生成新血管生成在恶性肿瘤生长和扩散中具有关键作用。BPs通过调节内皮祖细胞的分化和募集，影响肿瘤新血管的生成［9］。Ishtiaq等［10］证实，服用阿仑膦酸钠后的绝经女性的VEGF和血管生成素1（Angiopoietin-1，Ang-1）表达水平明显降低；此外，唑来膦酸能使肿瘤细胞产生的VEGF和 Ang-1 降低 34%～39%。Kim 等［11］观察唑来膦酸在VEGF诱导人脐静脉内皮细胞毛细血管形成过程中对干扰素引导跨膜蛋白1（interferon induced transmembrane protein 1，IFITM1）表达的影响，结果发现唑来膦酸可显著抑制人脐静脉内皮细胞增殖和VEGF 诱导的血管生成，并对IFITM1 的表达抑制呈剂量和时间依赖性，而IFITM1能够促进毛细血管的生成。

1.1.4 调节免疫微环境人γδT细胞是一组非常规T 细胞，能够调节机体免疫状态并抑制肿瘤细胞增殖。BPs 及其脂质体制剂能够刺激γδT 细胞的活化和增殖，诱导其产生IFN-γ 和肿瘤坏死因子-α［12］。Liu 等［13］发现，BPs 以剂量依赖性方式抑制调节性 T细胞（regulatory cells，Tregs）的增殖及迁移，并能减少肿瘤细胞分泌趋化因子2 和趋化因子5。Sarhan等［14］发现，10例骨转移患者经唑来膦酸治疗1周后，其体内的Treg 表达水平明显降低，Treg 抑制效应T细胞和自然杀伤细胞的能力减弱，考虑可能与调节Ca2+/钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子信号通路和白细胞介素2信号通路有关。

1.2 BPs治疗乳腺癌骨转移常用药物的选择常用于防治骨转移的BPs为第3代的BPs唑来膦酸、伊班膦酸和第2代的BPs帕米膦酸二钠。研究显示，唑来膦酸、伊班膦酸抗骨吸收能力较第一代（依替膦酸、氯屈膦酸）增强了10 000～100 000 倍［15］。一项非劣效性研究纳入1 404例乳腺癌骨转移患者，使用伊班膦酸（699 例）和唑来膦酸（705 例）96 周后的疗效显示，伊班膦酸组与唑来膦酸组SRE 比率为1.148（0.499vs.0.435），而非劣效性的上限为1.08，表明伊班膦酸的疗效差于唑来膦酸，但唑来膦酸组产生肾毒性比例更高（32%vs.24%）［16］。Yang 等［17］纳入3 025例乳腺癌骨转移患者的荟萃分析显示，唑来膦酸组完全缓解率高于帕米膦酸二钠组，但2 组部分缓解率、总有效率以及恶心、呕吐等不良事件（adverse events，AEs）差异无统计学意义。

1.3 BPs 治疗乳腺癌骨转移用药方案目前，对BPs治疗乳腺癌骨转移用药方案的争议主要集中于用药时间间隔和用药持续时间。

在用药时间间隔方面，2017年的一项Ⅲ期临床试验（OPTIMIZE-2）显示，入组前10～15 个月内接受BPs 治疗的416 例乳腺癌骨转移患者以1∶1 的比例随机再接受唑来膦酸降级方案（降级方案组，每12周用药1次）和标准方案（标准方案组，每4周用药1次），持续用药1年后，2组SRE、AEs差异无统计学意义，但降级方案组的3/4级AEs比例更低［18］。另有研究亦证实，唑来膦酸降级方案与标准方案的2 年SRE、骨转移疼痛评分、颌骨坏死（osteonecrosis of the jaws,ONJ）、肾毒性等差异均无统计学意义［19］。2019 年美国临床肿瘤学会年会报道一项关于骨保护剂降级方案的研究显示，接受骨保护剂（唑来膦酸、帕米膦酸或地诺单抗）治疗1 年后，降级方案组（n=133）和标准方案组（n=133）的躯体健康相关生活质量评分、有症状骨相关事件发生率、肾毒性和ONJ 差异均无统计学意义［20］。由此可知，降级方案有望成为骨转移患者标准治疗方案。

在用药持续时间方面，大多数临床试验的用药时间设置在2 年以内，关于乳腺癌骨转移患者长时间用药（＞2 年）的临床研究较少。一项纳入298 例实体瘤骨转移或多发性骨髓瘤的患者的前瞻性研究中，患者均接受唑来膦酸治疗至少24个月并随访18个月，其中159 例（53.4%）接受了唑来膦酸治疗≥36个月；随访结束时252 例（84.5%）患者未出现SRE，肾毒性发生率3.7%（11/298），ONJ 发生率6.0%（18/298）［21］。一项纳入 255 例乳腺癌骨转移的研究发现，BPs 使用时间超过2 年的患者SRE 发生率更低、发生时间更晚，但肾毒性发生比例更高［22］。另一研究显示，2 994例恶性肿瘤骨转移患者中，3个月内接受BPs治疗（1 363例）的患者较3个月后接受BPs治疗（1 631例）者的SRE发生率降低（4.0%vs.42.3%）；连续BPs 治疗超过6 个月（533 例）的患者首次SRE的平均时间长于少于6个月（59例）连续BPs治疗的患者（7.2个月vs.3.4个月）［23］。

1.4 BPs在早期乳腺癌辅助治疗中的应用一项纳入18 766 例早期乳腺癌患者的荟萃分析显示，接受BPs治疗的绝经早期乳腺癌患者的10年骨转移发生率较未治疗者降低2.2%，病死率降低3.3%［24］。AZURE试验将3 360例Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者在接受辅助内分泌治疗的基础上分为唑来膦酸组（n=1 679）和安慰剂组（n=1 681），2 组无病生存期（disease free survival，DFS）、无侵袭性疾病生存期（invasive disease free survival，IDFS）和总生存期（overall survival，OS）差异无统计学意义；但对于绝经5 年以上的患者，唑来膦酸组较安慰剂组的10 年DFS、IDFS 和 OS 明显改善，10 年 IDFS 增加 7.8%、10 年 OS增加4.4%［25］。唑来膦酸组较安慰剂组肿瘤组织VMaf 肌肉腱膜纤维肉瘤癌基因同源物（MAF）阴性患者的IDFS 更优，但MAF阳性患者则无此特征，由此该研究认为MAF可作为预测唑来膦酸辅助治疗疗效的指标［26］。在不同药物辅助治疗方面，2019年一项纳入6 097例Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者的Ⅲ期临床试验（S0307）显示，随机给予唑来膦酸（2 231例）、氯膦酸盐（2 235 例）或伊班膦酸盐（1 567 例）治疗5 年DFS率分别为88.3%、87.6%和87.4%，5 年OS 率分别为92.6%、92.4%和92.9%，未发现3种药物在辅助治疗中有明显的疗效差异［27］。而对绝经前的早期乳腺癌患者，Ⅲ期HOBOE-2 试验将1 065 例激素受体阳性［HR（+）］的早期乳腺癌患者在接受卵巢功能抑制的基础上分为他莫昔芬组（n=354）、来曲唑组（n=356）、来曲唑与唑来膦酸联合组（n=355），连续用药5年后发现联合组相对于他莫昔芬组DFS 改善更明显，但联合组较其他组的AEs发生率更高，认为对于高复发风险乳腺癌患者可采用芳香化酶抑制剂联合BPs的治疗方案［28］。

2 地诺单抗

破骨细胞的活化与成熟是乳腺癌骨转移的关键步骤，该步骤主要依赖于RANKL/核因子κB 受体活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）/骨保护素（osteoprotegerin，OPG）信号通路；RANKL 主要由成骨细胞及骨基质细胞分泌和表达，与破骨前体细胞上表达的RANK结合后可促进破骨细胞分化和成熟［29］。地诺单抗可与RANKL 特异性结合并具有高亲和力，从而阻断RANKL/RANK/OPG 信号通路，发挥抗骨转移的效应，已被广泛用于乳腺癌等实体瘤骨转移的预防和治疗［30］。

2.1 治疗乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移患者根据用药方案随机分为地诺单抗组（1 026 例）和唑来膦酸组（1 020例）的研究显示，地诺单抗能够延长首次SRE 发生的中位时间（32.4 个月vs.27.4 个月），降低SRE 发生率（31%vs.36%），且肾毒性的发生率更低（4.9%vs.8.5%），但2 组的3/4 级AEs 相近（59.7%vs.62.7%）［31］。Menshawy等［32］一项纳入7 722例恶性肿瘤（乳腺癌、肺癌等）骨转移患者的荟萃分析显示，相对于BPs 治疗组，地诺单抗治疗组首次SRE 发生时间更长、发生率更低，但OS 和疾病进展时间差异无统计学意义。然而，尽管地诺单抗的临床疗效优于唑来膦酸的标准方案和降级方案，但地诺单抗的费用却是唑来膦酸降级方案的9倍［33］。

2.2 对早期乳腺癌的辅助治疗乳腺癌的内分泌治疗会加速患者骨质的丢失。ABCSG-18试验纳入了绝经后HR（+）的3 420例早期乳腺癌患者，在常规方案治疗的基础上随机分为地诺单抗组（1 711 例）和安慰剂组（1 709例），84个月时2组首次骨折发生率分别为11.1%和26.2%，表明地诺单抗可延长首次骨折发生时间；2 组5 年DFS 率分别为89.2%和87.3%，8 年 DFS 率分别为 80.6% 和 77.5%（均P＜0.05），表明地诺单抗可明显改善患者的DFS，而2组的AEs 发生率（79.9%vs.78.3%）相近［34］。但纳入4 509 例Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者的D-CARE 试验显示，地诺单抗组（2 256例）和安慰剂组（2 253例）无骨转移生存期差异无统计学意义（HR=0.97，95%CI：0.82～1.14），2 组 3/4 级 AEs 主要为中性粒细胞减少症（15%vs.15%）［35］。最近研究显示，接受地诺单抗辅助治疗的早期乳腺癌患者，停药后会增加自发性脊柱椎体骨折的风险，并且这种风险随着地诺单抗辅助治疗时间的延长而增加［36］。