非甾体抗炎药在癌痛治疗中的进展*

杨薏帆 冯 艺

（北京大学人民医院疼痛医学科，北京100044）

癌症相关疼痛（简称癌痛）是肿瘤病人最恐惧的症状之一，不仅严重降低病人的生活质量，也可能影响抗肿瘤治疗效果，因此癌痛的治疗是抗肿瘤治疗中不容忽视的环节。相关荟萃分析表明，59%的癌症病人在治疗中会出现疼痛，64%在病程进展中饱受癌痛困扰，而33%在疗程结束后仍有疼痛存在[1]。临床上主要根据WHO 的“三阶梯镇痛原则”，依照癌痛程度进行规范化治疗：第一阶梯主要针对轻度癌痛，首选非阿片解热镇痛药（代表药物为非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚）；二、三阶梯分别针对中、重度病人，在非阿片解热镇痛药基础上加用弱阿片和强阿片药物[2]。然而，弱阿片在中度癌痛中的治疗作用可能并不理想，欧洲姑息治疗学会(European Association of Palliative Care, EAPC)指南指出：对于中度疼痛，建议采用低剂量强阿片药物联合非阿片镇痛药替代弱阿片药物治疗[3]。

非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)作为贯穿“三阶梯镇痛”的基础药物，其在癌痛控制中的作用毋庸置疑。随着NSAIDs 使用的不断深入，临床对传统三阶梯镇痛的许多观点也产生了争议和反思。首先，弱阿片针对中度癌痛的疗效受到质疑，新观点认为单用NSAIDs 或降级使用强阿片的疗效至少不劣于弱阿片。其次，NSAIDs 在癌痛中长期使用的安全性也存在争议，有观点认为现有证据并不能支持NSAIDs 在癌痛中长期安全的使用，尤其是在与阿片药物联合应用时，其风险和收益仍然有待评估。同时，新型NSAIDs 的出现也为临床治疗提供了新的选择和思路。本文对近年来NSAIDs 在癌痛治疗领域的研究进展进行归纳与总结，着重论述临床实践经验与传统指南的不同点，希望可以引发人们对于这一问题的重新思考。

一、药物作用机制

NSAIDs 作用的经典机制是通过抑制环氧化酶(COX)，阻止花生四烯酸(AA)转变为前列腺素(PGs)和血栓素(TXA2)起到解热、镇痛、抗炎的作用。COX 有3 种同工酶COX-1-3：①COX-1 作为“生理性酶”多存在血管、胃肠、肾脏中，对于调节血小板功能、保护胃黏膜及维持肾脏灌注有重要作用；②COX-2 是物理、化学、生物伤害后产生的“病理性”酶，造成炎性相关PGs 释放、促进炎性反应损伤；③COX-3 则主要在心脏和大脑皮层表达，抑制COX-3 可减少脑内前列腺素E 的生成[4]。

随着对COX 认识的深入，发现COX-1 也参与炎症部位的PGs 生成，可导致炎症反应和痛觉敏化。而COX-2 也在脑、肾、胃肠道等系统有结构表达，对肾脏功能维持有重要作用。通过维持二者平衡，发挥各自生理功能可以起到更好的协同作用。针对COX-3 的研究表明：对乙酰氨基酚(acetamino- phen, ACAP) 可能的作用位点为脑内COX-3，其通过对中枢COX-3抑制达到镇痛作用[4]，其机制仍需进一步研究。

二、NSAIDs 与癌痛治疗

1. NSAIDs/ACAP 单独应用

NSAIDs 是治疗轻度癌痛的首选药物，由于具备无处方限制、价格低廉且不易引发耐药和依赖等优点，是目前临床应用最多的镇痛药物。而ACAP 与NSAIDs 相比缺少抗炎作用，但其解热镇痛效果确切，在各种指南中常与NSAIDs 一起被共同探讨，被推荐应用于轻度癌痛，也可以制成复方制剂用于中重度癌痛。在传统的三阶梯镇痛中，NSAIDs 和ACAP 均被推荐单独用于轻度癌痛，临床上有多种药物可供选择。在对3084 名病人共42 项研究的回顾中，提示萘普生、尼美舒利、阿司匹林、双氯芬酸、酮咯酸、酪洛芬、赖氨酸乙酰水杨酸、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、舒洛芬、舒林酸、对乙酰氨基酚、安乃近、二氟苯水杨酸等各项非甾体药物在癌痛治疗中疗效并无明显差异[5]。虽然药物镇痛效果之间没有区别，但COX抑制剂在不良反应、经济成本上的不同也会影响药物选择。虽然NSAIDs 应用最为广泛，目前对于少年儿童而言仍缺少NSAIDs 在肿瘤相关疼痛中使用的高质量文献，现有研究不能支持其使用[6]。

尤其值得注意的是NSAIDs 和ACAP 均具有“天花板效应”，即达到极量之后再增加剂量并不能提升药效反而会增加不良反应，因此每种药物的最大用量限制了效果。在使用时，应尽量采用最低剂量最短疗程，如需长期服用要尽量使用选择性NSAIDs。由于多种NSAIDs 联合并不增强疗效而增加了不良反应，因此也不推荐同时联用两种NSAIDs。

2.药物的联合应用

（1）NSAIDs 与阿片类药物联合使用：NSAIDs与阿片药物长期被应用于中重度癌痛的治疗。二者联用被认为可以增强镇痛效果、减轻药物各自用量从而减轻不良反应。国内一项针对846 名病人的研究发现单用阿片药物而不联合NSAIDs 会成为癌痛控制不佳的独立危险因素[7]。但近年来，人们对于NSAIDs 联合用药的合理性也提出了疑问，对其在二三阶梯中的作用也重新审视。首先，NSAIDs 在联合弱阿片时，效果可能并不优于单独用药[8]。在癌痛动物实验中，也有研究发现NSAIDs 联合曲马多镇痛效果没有增强但不良反应增多[9]。在其中争议的焦点并不在于NSAIDs，而是对弱阿片的效果提出了质疑，这也与近年来提倡强阿片的降级使用观点趋于一致。其次与强阿片共同作用时，NSAIDs 是否“锦上添花”也尚未得知。在最近的回顾性综述中认为现有的联合用药研究质量较低，因此不能支持或反对口服NSAIDs 在三阶梯中单独或者联合阿片药物使用。但即使文献质量低，仍提示中重度癌痛病人可以通过1～2周的用药获益[10]。而McNicol 等对42 项癌痛中应用NSAIDs 的研究进行了系统分析，其中14 项阿片类+ NSAIDs 的研究中，联合用药仅有1 项在镇痛效果上获得明显优势，9 项有微弱优势，其余4 项没有差异[11]。有综述回顾了7 项研究，其中5 项显示NSAIDs +阿片类具有增强镇痛效果或者减少阿片类用量的作用，但总体上优势并不明显且证据等级较低，而且短期研究并不足以反映NSAIDs 在重度癌痛中长期使用NSAIDs 的安全性及有效性[12,13]。同时也有研究发现两类药物联合应用相较于单独使用，病人可能无明显受益，甚至不优于单用NSAIDs[14,15]。

虽然既往鲜有针对具体癌痛的研究，但由于其抗炎作用，NSAIDs对骨转移具有较好的镇痛效果，其与阿片药物联合能更有效的控制中重度癌痛，双氯芬酸还可以促进软骨合成，修复损坏的软骨组织。国内研究表明，双氯芬酸、塞来昔布联合阿片药物控制转移性骨癌痛效果显著[16]；短期皮下注射帕瑞昔布钠联合阿片药物治疗恶性骨癌痛也有着良好效果[17]。

由于现阶段药物联合实验周期均较短，而重度癌痛需要长期镇痛，因此不能全面评估长期或者大剂量使用时的不良反应；此外由于样本量小、纳入文献的异质性大，也鲜有研究区分特异性COX 抑制作用及癌症病种，并不能为第三阶梯用药提供有力的证据。所以对于重度癌痛是否加用NSAIDs 尤其需慎重，并权衡利弊做到个体化用药。

（2）ACAP 与阿片类药物联合使用：ACAP 对癌痛有很好的疗效，但加用阿片药物后是否仍需应用ACAP 存在争议。在欧洲、澳洲会选择联合应用ACAP，但北美一般在使用阿片药物后会停药，在2018 版NCCN 癌痛指南中明确提出不建议ACAP联用阿片药物，或者谨慎使用。一项纳入了5 个RCT 将近200 名病人的Meta 分析中，其中4 项研究均显示联用无收益[5]，而在联合强阿片的实验中则提示对镇痛效果无明显增强[18]。由于ACAP 用量小于每日4 g 可能并没有临床获益，而长期应用会增加不良反应，所以ACAP 与强阿片联用不被推荐。我国卫生部颁布的癌症疼痛诊疗规范（2017 年），建议国人使用ACAP 应酌情减量为每日2000 mg，同时避免长时间应用，对于已知肝功能损害或肝储备较差的病人则不推荐使用。

三、抑癌及协同抗癌作用

肿瘤病人使用NSAIDs 还有协同抗癌的收益，可表现为以下几方面：

1.降低复发转移

既往观点认为阿片药物会增加肿瘤转移风险，而NSAIDs 则正好相反。一项包含了137 项动物研究的Meta 分析提示NSAIDs 明显降低了肿瘤转移可能，同时没有证据表明增加了相关风险[19]。也有研究显示小剂量芬太尼联合氟比洛芬酯用于乳腺癌术后镇痛相较于单独使用芬太尼能减少VEGF-C、TNF-α和IL-1β的表达从而降低术后转移复发风险[20]。

2.化疗增敏

NSAIDs 能增强肿瘤对化疗的敏感性。吲哚美辛可以抑制细胞蛋白、增强肿瘤对顺铂的敏感性，在结肠癌中吲哚美辛能抑制双氢嘧啶脱氢酶的活性，从而增加5-氟尿嘧啶浓度，增强细胞毒性[21]。

3.缓解化疗相关疼痛

化疗会导致周围神经性病变引起神经病理性疼痛，其中COX-2 和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt可能会起到介导作用。动物实验中发现奥沙利铂能增加L4-5背根神经节中COX-2 和Akt2 的表达，而塞来昔布可以通过抑制其表达减轻神经超敏，并增加奥沙利铂诱导的人结肠癌HCT-116 凋亡，因此塞来昔布在缓解奥沙利铂相关神经病理性疼痛的同时也增强了抗肿瘤作用[22,23]。

4.抗抑郁

NSAIDs 对肿瘤病人的抑郁起到积极作用。乳腺癌病人中双氯芬酸和塞来昔布对疼痛的疗效并无差异，但塞来昔布组抑郁HDRS 评分却明显降低，显示出更强的抗抑郁作用。机制可能是由于塞来昔布对COX2 的抑制可降低PGE2 和IL-6 的水平，从而缓解中枢神经系统炎症造成的抑郁[24]。

四、新型NSAIDs

不良反应限制了NSAIDs 的使用，因此研制高效低毒的药物成为了新方向。近年来对NSAIDs 的研究集中在新药的开发及剂型的改变上。

1.新型释放药物

NSAIDs 添加可释放基团一氧化氮(NO-NSAIDs)和硫化氢(H2S-NSAIDs)均为新型释放药物。NO 和H2S 作为气体信使分子可以扩张血管、抑制白细胞对血管内皮的附着，促进炎症消退、修复黏膜、增强胃肠道黏膜耐受性。关于NO-NSAIDs 合成物NCX-4016[化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸3-（硝氧甲基）苯酯]有许多相关研究，而NO-萘普生（萘普西诺）用于治疗杜氏肌营养不良已经上市。HCT1026（NO-氟比洛芬衍生物）可以抑制IL-1 诱导的破骨细胞形成及骨再吸收，有望成为抑制破骨细胞生成的潜在药物。H2S-NSAIDs 及双基团的NOSH-NSAIDs 仍处于临床前研究阶段，研究最多的化合物为H2S-阿司匹林(ACS14)、H2S-双氯芬酸(ACS15)和H2S-萘普生(ATB-346)，这类药物相较于传统药物的优越性仍需长期验证[25]。

NSAIDs 还可以添加其他基团：添加羧基的抗胆碱能NSAIDs 能减少胃酸分泌；添加氨基酸和糖类能使水溶性升高增加生物利用度以减少胃肠道反应；添加磷脂酰胆碱可减弱胆汁胆酸对肠道的损伤；添加抗氧化基团可消除与消化性溃疡形成有关的活性氧和氧自由基等[26]。

2.环氧化酶(COX)和脂肪氧化酶(LOX)双重抑制

炎症发展中AA 不仅能通过COX 转变为PGs，还可以通过脂肪氧化酶(LOX)转变为白三烯(LTs)，白三烯作为炎性物质会增加胃肠道损伤。传统NSAIDs 在抑制COX 的同时会促进PGs 向LTs 转化，因此COX/LOX 的双重抑制剂能增强抗炎效果并减低胃肠道不良反应。目前，替尼达普(Tenidap)作为第一个双重抑制剂已被批准上市，同类药物尚有Licofelon 和替美加定(Timegadine)，仍有其他药物正在研发[27]。

3.新剂型

近年来越来越多的NSAIDs 新剂型被开发利用，在提高生物利用度减少不良反应方面起到了积极作用。布洛芬、吡罗昔康、对乙酰氨基酚等药物的分散片遇水可迅速崩解形成混悬液，只需唾液在口腔溶解并借助吞咽入胃，适合吞咽困难的病人。经皮及粘膜给药能避开肝脏首过效应、减少胃肠道刺激，因此也愈多应用于临床。在NSAIDs 的制备中微球、脂质体和其他高分子材料可作为载体，不同的材料赋予了NSAIDs 不同特性；而渗透泵技术能使药物恒定释放以增加控释及缓释的可控性，在吲哚美辛、洛索洛芬钠、双氯芬酸中均有使用[28]。

五、总结

癌痛治疗需要贯穿癌症的全程。NSAIDs 作为癌痛的基础用药在三阶梯治疗中发挥了重要作用。对于轻度癌痛NSAIDs 效果确切，尤其对于炎性相关疼痛、骨转移及软组织肿瘤疼痛有着良好的镇痛作用；在中度癌痛中效果可能不劣于弱阿片；而与强阿片联合治疗重度癌痛时，传统观点认为NSAIDs 可以减少阿片药物用量，降低不良反应，增强镇痛效果。但随着对于药物使用认识的逐渐深入，对联合用药的风险和收益也有了新观点。现阶段关于NSAIDs 联合阿片药物应用这一经典用法可能仍需高质量的研究进一步支持。新型NSAIDs 也正处于研发阶段，功能基团的添加可以起到增效减毒、老药新用的效果。这提示我们在癌痛临床诊疗中应充分重视 NSAIDs 的重要作用，也期待有更多长时程高质量的研究关注这一经典药物，为药物的选择提供指导和依据。