肿瘤坏死因子抑制剂对类风湿关节炎病人带状疱疹发病率影响的Meta 分析*

尼特伟布子 鄢建勤 谭慧玲 刘 竟 张成梁

（1 中南大学湘雅医院麻醉科，长沙 410008；2 中南大学湘雅医院心脏大血管外科，长沙 410008）

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)的全球患病率接近1%[1]，特别是在发展中国家等低中等收入国家，受影响人口数量巨大，致残率高，严重影响病人生活质量，消耗医疗资源，是主要的医疗负担。RA 在全球残疾原因排名第42 位，对病人生活造成极其严重的影响[2,3]。其比较常见治疗手段包括传统的改善病情的抗风湿药物(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD)和生物制剂，其中生物制剂中的肿瘤坏死因子抑制剂(Tumor necrosis factor inhibitor, TNFi)作为近年来一类新兴药物，因有效性较高而得到广泛应用。然而，TNFi 通过阻碍肿瘤坏死因子抑制免疫系统，其安全性受到广泛的关注，特别是可能增加机会性感染疾病如结核病、带状疱疹(herpes zoster, HZ)等疾病的风险。而TNFi 增加HZ 发病率的研究结果不一，尚无定论。有研究认为TNFi 是RA 病人出现HZ 的一个高危因素[4,5]，另外一些研究则认为TNFi 和HZ 没有相关性[6,7]。最近一项研究表明使用TNFi 的RA 病人发生严重感染的风险高于传统的DMARD[8]。先前的Meta 分析认为TNFi 是RA 病人的高危因素，但随着新研究的不断开展，可能对该问题有新的认识。因此，采用循证医学手段系统评估使用TNFi 对RA病人HZ 风险，具有重要的临床意义。本研究通过循证医学寻求最新的Meta 分析证据，定量评估RA病人使用TNFi 诱发HZ 的风险。

方 法

1. 文献检索

不限制地区、出版物类型和语言。系统检索于2019 年1 月前发表的关于TNFi 对RA 病人HZ 影响的临床研究。检索的数据库包括PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、维普、万方等。中文检索为关键词检索，包括肿瘤坏死因子、带状疱疹、类风湿关节炎。英文检索的主题词为：tumor necrosis factor，herpes zoster，rheumatoid arthritis。同时检索相关研究的参考文献，尽可能全面的检索到所有相关研究。两位作者根据检索策略独立检索相关主题，最终对比核查所检索研究。

2. 文献筛选

由两位研究者分别独立按流程筛选文献，并比对筛选结果，力求一致。对有异议或不一致的研究，由全体研究者讨论后决定取舍。检索获得所有文献排除重复文献后，纳入对比TNFi 与DMARD 治疗RA 病人后两者对HZ 影响的临床研究，按照纳入排除标准顺序筛选所得到文献的标题、摘要和全文，纳入RA病人中应用TNFi 与DMARD 治疗对HZ 发生率的临床研究，包括随机对照研究、队列研究和病例对照研究。排除以下研究：研究对象非RA 的研究，无对照组的研究，未报道HZ 发生率的研究，无法获取有效数据的研究，动物实验，试验设计有明显缺陷的研究，重复发表的研究，同时排除文献形式为摘要、综述、会议论文、病例报告和信件等（见图1）。

3.文献质量评估和数据提取

由两位研究者独立提取纳入研究的相关数据，对有疑问的数据经第三位研究者介入讨论后确定。参考先前的研究，使用Newcastle-Ottawa scale (NOS)文献质量评价量表评估所纳入的文献质量[9]，其包括三个因素：研究组的可比性，病人选择和结果评估。每篇文献得分在0～9 分之间，如果分数达到6分或更高，认为该研究质量较高。本研究所纳入的10项研究得分在6～8分中间，均可认为为高分文章，研究质量可以认为相对可靠。提取与目标主题相关的数据，数据包括发表年代、第一作者、病人数量、年龄、性别比、药物的使用情况、HZ 发生事件数、随访情况、HZ 发生率等相关数据。

4.统计学分析

使用Stata 12.0 进行Meta 分析。通过Q 检验和I2检验评估每项指标各研究之间的异质性，I2＜ 50%、P ＞ 0.10，认为研究间无显著异质性，采用固定效应模型合并；反之，则采用随机效应模型。采用相对危险度(Relative risk, RR)评价HZ 的发生风险，同时计算其95%可信区间(95% Confidence interval, 95% CI)。敏感性分析则通过顺次剔除一项研究后余下研究的合并结果与所有研究的合并结果的一致性进行评价。此外，采用Begg 和Egger 检验分析纳入研究的发表偏倚。

结 果

1.文献检索

图1 研究筛选流程图

按照检索策略，共获得148 项研究，经文献去重复及文献筛选后最终纳入10 项研究[4～7,10～15]进行Meta 分析（见图2）。文献发表于1992 年到2018年，包括8 篇队列研究和2 篇病例对照研究，累计病人数为117 322 名，分别为TNFi 组60 787 名，DMARD 组56 535 名。8 篇队列总的随访时间为172 281人/年，TNFi 组随访72 679人/年，DMARD组随访99 602人/年。所有研究的病人基本特征见表1。

2. HZ 的发病率

在所有研究中，TNFi 对比DMARD，HZ 相关风险的RR 范围为0.48 (95% CI 0.33-0.71)到 2.75 (95% CI 0.91-8.31)。异质性检验发现，研究间有显著异质性(I2= 79.7%, P ＜ 0.001)，选择随机效应模型进行Meta 分析。Meta 分析合并结果显示，对比DMARD 治疗RA，TNFi 对RA 病人的HZ 发生率无显著性影响（RR = 1.16, 95%CI 为0.92-1.45, P = 0.22, 见图2）。

3.敏感性分析和发表偏倚

敏感性分析结果显示所有纳入的研究结果估计值均落在可信区间(0.92, 1.45)之间，说明结果比较稳定可靠，单个研究对合并后的结果影响并不明显（见图3）。发表偏倚的分析结果如图4 所示，多数研究均聚集在漏斗内，且成近似对称分布。同时，Begg 检验(P = 0.72)和Egger 检验(P = 0.59)显示未出现显著发表偏倚，可以认为纳入研究无明显发表偏倚。

讨 论

该Meta 分析发现 与DMARD 治疗RA 相比，TNFi 对RA 病人的HZ 发生率无显著性影响，敏感性分析认为合并结果稳定，同时未发现明显的发表偏倚。

表1 纳入研究的基本情况 (±s)

表1 纳入研究的基本情况 (±s)

TNFi：肿瘤坏死因子抑制剂；DMARD：改善病情的抗风湿药物；Co：队列研究；Ca：病例对照研究

TNFi 组DMARD 组质量评分研究暴露人数年龄/中位数性别男：女Chen11 248463955.5±12.784:1611248514155.3±12.883:178Co Sega1365470155.2±11.474:26297208559.9±11.474:267Co Pappas4023762656.0±12.977:233424576758.6±13.178:228 Co Winthr 24 38422 01957.73±14.586:1411 828710058.5±14.386:148 Co Stran3266611253.8±12.378:221774429156.2±11.479:218Co McDo3661905359.3±11.6 9:9122 56162 58162.7±12.510:906 Co Gall11 88117 04856.0±12.076:243673541760.0±12.072:287Co Sakai727148056.3±13.482:18571110459.3±13.183:177Co Harad433064.086:1421411063.586:146Ca Sakai1893355.082:1894512955.082:186Ca病人数 随访人年/暴露人数年龄/中位数性别男：女病人数随访人年/研究类型

图2 TNFi 对比DMARD 治疗RA 诱发HZ 的森林图

图3 TNFi 对比DMARD 治疗RA 诱发HZ 的敏感性 分析

图4 TNFi 对比DMARD 治疗RA 诱发HZ 的漏斗图

RA 具体的机制还不清楚，但认为机体的体液免疫和细胞免疫均参与其中，其临床表现、病情严重程度、预后可能不尽相同，如果在早期没有给予及时恰当的治疗，就可能会逐渐加重病情甚至导致残废，影响生活自理能力。因此，早期及时的药物干预起着举足轻重的作用。目前普遍认为肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)在RA 发病机制中起着重要的作用，因此TNFi 的主要作用是以TNF作为治疗靶点，中和可溶性的TNF。

临床上对RA 的诊断、关节病变分期、疾病的演变过程的监测常采用关节X 线检查，根据不同的变化常分为I-IV 期，同时可以根据不同分期指导临床治疗。在本研究中所纳入的研究并未对RA 分期做详细的报道，亦未对不同分期病人采用有差异的治疗，因此本研究无法针对各分期的治疗做分析，未来相关临床研究需探究RA 分期对治疗效果的影响。RA 治疗手段通常采用DMARD 和生物制剂，TNFi 凭借其较高的有效性而得到广泛应用。尤其是对常规DMARD 不能控制病情的病人，效果确切。然而，TNFi 通过中和可溶性肿瘤坏死因子的同时抑制免疫系统，它的安全性受到广泛的关注，特别是机会性感染风险的增加，诱发HZ 是其中非常重要的表现。

目前国内外相关研究表明HZ 与免疫系统功能低下有关，尤其是与细胞免疫密切相关，当带状疱疹病毒侵犯T 淋巴细胞时，T 淋巴细胞明显凋亡，从而导致细胞免疫功能低下。国内的一项研究发现抽取HZ 病人的外周血，测量CD4+T 细胞、CD8+T细胞的凋亡率及其表明抗原CD95 的表达，结果两者的凋亡率均增加，其CD95 的表达也增加[16]。综上TNFi 治疗RA 病人可能会诱发HZ，但是TNFi对HZ 的诱发风险尚存争议。由于疾病本身或免疫抑制治疗使RA 病人免疫系统失调，从而使RA 病人的感染风险增高。

本研究中纳入研究间有显著异质性(I2= 79.7%, P ＜ 0.001)，故选择随机效应模型进行Meta 分析。为了进一步评估异质性的来源，我们曾尝试进行Meta 回归，将病人相关指标回归后并未发现明确的异质性来源。我们推测，研究的异质性可能与前面所述的RA 分期，药物治疗方案以及病人的差异性有关。虽然理论上对同质的随机对照研究进行Meta分析所得到的结果是比较理想的，但是随机对照试验的数量是有限的。并且因为伦理问题和病人的意愿，很难进行大量的随机对照试验。所以对非随机对照进行Meta 分析也是非常必要的。

HZ 作为疼痛科和皮肤科的常见病，病人发生HZ 后，常伴随神经性疼痛，后者作为神经病理性疼痛严重影响病人生活质量，增加经济和心理负担，部分病人可能由于慢性疼痛而产生抑郁甚至自杀倾向[17,18]。HZ 的危害是巨大的，即使只有相对较低的发生率，对于RA 病人，其危害不可忽视。目前，TNFi 对HZ 的影响机制尚不清楚，Osterman 等认为伴随免疫抑制剂和TNFi 药物的使用可能会增加包括HZ 在内的感染风险[19]，但也有研究认为TNFi与HZ 没有关联[20]，甚至有研究认为使用TNFi 可能会降低HZ 及后遗神经痛的发生[21]。我们的研究就TNFi 对HZ 的影响做了明确的回答，即TNFi 治疗并不影响RA 病人HZ 发生率。

本研究严格按照既定的纳入排除标准，保证纳入研究的高质量，同时纳入的研究样本量较大，结果较为可靠，结果显示TNFi 不会影响RA 病人HZ的发生风险。但是，本研究依然存在以下局限性：①所纳入的研究并未报道HZ 的发生部位、疼痛程度和是否发生带状疱疹后神经痛等，因而对这些重要指标无法分析；②纳入研究均为观察研究，可能存在残余混杂因素；③各研究的随访时间、疾病严重程度、皮质类固醇治疗、疾病本身等等因素会影响随访期间的感染风险，同时这些也可能是本研究的异质性较大的原因，因此需要设计随机对照研究等进一步探究。

该Meta 分析发现TNFi 对比DMARD 治疗RA，HZ 发生率无显著性差异。敏感性分析认为结果是稳定的，即基于现有临床研究资料，可以认为与DMARD 治疗RA 相比，TNFi 治疗RA 并不增加病人HZ 发生率。