咽喉反流性疾病诊断和治疗研究进展

李科 李可亮 杨娟娟 张新海 刘桂玲

咽喉反流（laryngopharyngeal reflux，LPR）其定义是指胃内容物由于各种原因反流至食管上括约肌以上的部位（包括气管、咽喉、鼻腔等位置），因反流部位器官黏膜造成损伤，进而引发出的一系列疾病被总称为咽喉反流性疾病（laryngopharyngeal reflux disease, LPRD），LPRD 是近几年被耳鼻咽喉头颈外科医生普遍认识并高度重视的耳鼻咽喉科疾病之一[1]。2002年咽喉反流性疾病首次由美国耳鼻咽喉头颈外科学会提出，将其定义为胃内容物反流至上呼吸道引起器官黏膜损伤进而引发的一系列症状和疾病的总称[2]。起初部分学者认为咽喉反流是胃食管反流（gastroesophageal reflux disease, GERD）食管外症状的一种表现，但是随着近几年对咽喉反流研究的深入，多数学者更为认同咽喉反流性疾病是区别于胃食管反流病的另一类疾病，其二者在发病的机制、临床表现及诊断和治疗上均有很大的差异[3-6]。

1 LPRD 与GERD 的差异

GERD 是指胃或十二指肠内容物反流入食管引起的一系列临床表现和病理变化[7，8]。即反流物到达食管下括约肌（lower esophageal sphincter, LES）以上的部位，临床表现主要以胃、食管黏膜损伤进而产生的一系列症状为主，包括反酸、胃烧灼感和胸骨后烧灼感及因食管痉挛所致的吞咽困难。其发病机制主要是抗反流防御机制功能下降以及反流物对食管黏膜的腐蚀作用的结果。LES 的在非吞咽状态下的异常开放或自发性松弛加之食管自身清除能力降低，导致胃内容（主要指胃酸、胃蛋白酶、胆汁）在反向推入食管后损伤食管黏膜进而引起各种不适症状。LPRD 是指反流物到达食管上括约肌（upper esophageal sphincter, UES）以上的部位，主要以咽喉、鼻腔的不适症状为主。其临床表现多以声嘶、咽部异物感、慢性咳嗽为主。其发病的原因不同于GERD 的是咽喉部抗反酸的能力相对胃、食管较弱[9]。由于生理功能的不同，咽喉部黏膜的构造不同于食管黏膜，对酸液的反流更为敏感，往往在患者出现GERD 症状之前就已经开始出现LPRD 症状。LPRD 患者反流多在白天于直立位发生，而GERD患者反流多在夜间平卧位时发生，LPRD 患者的食管蠕动和胃酸清除功能多数是正常的[10]，GERD 患者则多数伴有食管蠕动障碍和胃酸暴露时间延长。此外关于LPRD 的发生机制还有学者认为是由于食管和支气管有着相同的胚胎起源，且都由迷走神经支配，胃酸刺激咽喉部及食管上段导致迷走神经兴奋进而引起患者出现反复咳嗽、清嗓，最终导致咽喉部黏膜损伤。

2 LPRD 的诊断

2.1 依据症状和体征诊断

LPRD 患者多数主要表现有反酸、咽部异物感、慢性咳嗽、持续性清嗓、声音嘶哑以及进食后平卧出现咳嗽等症状，少数患者表现有呼吸不畅、哮喘或喉痉挛等症状[9]。其在喉镜下特定表现有：杓间区水肿、环后区水肿、喉室变浅或消失及假声带沟等。由于LPRD 患者的临床表现及体征与很多咽喉疾病相似，依据症状和体征来判定是否属于LPRD 具有较高的敏感性和较低的特异性。为了提高诊断的准确性，Belafsky PC 等[11，12]先后制定了反流体征评分量表（reflux finding score, RFS)）和反流症状指数量表（reflux symptom index, RSI）用以方便诊断LPRD。国内学者李进让等[13]通过实验进一步验证RFS量表的准确性及其在国内的实用性。郑杰元等[14]通过实验验证了RSI 量表具有较高的信度和效度。

2.2 双探头24 小时pH 监测

双探头24 小时pH 监测目前被认为是诊断LPRD 的金标准[14-17]。其方法是经鼻腔置入具有两个pH 检测探头的导管，并且经后鼻孔、口咽部一直下至食道下端。远端的pH 探头置于LES 上放，近端pH 探头置于UES 上方，由电极记录24 小时内患者食管内的pH 至变化，用来判断有无反流存在[18]。pH检测判定发生咽喉反流事件的标准是：①pH 值存在＜4；②UES 上方探头pH 值下降与LES 上方探头pH 值下降同时发生或紧随其发生，且UES 上方探头pH 最低值大于LES 上方pH 最低值；③pH 下降不在患者进食或者吞咽时发生；④pH 下降为快速下降，不是缓慢降低[16]。临床诊断LPRD 的标准为：24 小时咽喉反流事件≥3 次或者UES 上方pH 值＜4;总时间≥1%或者24 小时内咽喉反流总面积指数（refux area index, RAI）＞6.3，即可诊断为LPRD。尽管24 小时pH 检测存在只能够检测酸反流不能够检测非酸性反流的问题，以及出现多少次反流才属于病理性改变没有明确的标准，但其能够精确监测酸性反流及反流物的pH 值使其成为最为广泛接受的诊断方式。此外24h 喉咽食管pH（或阻抗-pH）监测和咽部pH 监测（DX-pH）也常被用作精确判断咽喉反流事件的发生，其原理也是通过检测喉咽、食管内pH 值的变化来判定是否发生咽喉反流，都是属于较为直观的监测方式。

2.3 阻抗监测

多通道腔内阻抗监测（multichannel intraluminal impedance, MII)，起初是应用于GERD 诊断用以评价食管蠕动功能。其过程是将多导电极经鼻沿咽喉插入食管，通过导丝内各电极之间电流的变化，进而反映电极之间电阻抗的变化。不同物质的电阻抗不同，即可通过电阻抗的变化反应食管内物质流动的方向。正常吞咽时，电阻抗由食管上端向下逐渐降低，在发生反流时则电阻抗是由下向上逐渐降低。由于液体、气体、固体物质导电性的差异，使得MII 不仅能够监测出反流的发生，同时还能够判断反流物的性质[19]。这是MII 的优点同时也是MII 的缺点，因为其仅能够监测反流的发生，并不能够测定反流物的酸碱度；因此部分学者将MII 与pH 监测联合，达到既能够监测多重反流事件也能够判定反流的酸碱度，即目前最为常用的阻抗联合pH 监测。但是无论是pH 监测还MII 监测，在实际应用中均操作较为繁琐且二者均为有创性检查，监测过程时间较长，过程中给患者带来了诸多不适。

2.4 胃蛋白酶检测

为了能简单快捷地精确诊断LPRD，同时还能够减少检测过程中给患者带来的痛苦，随着几年学者们不断的努力，一种新的检测方式正逐步完善，即胃蛋白酶检测[20]。胃蛋白酶是胃黏膜主细胞分泌的一种消化酶，其在酸性条件下活性较高，能够将蛋白质分解为多肽。其在pH≥6.5 时失活，但在咽喉部持续的酸暴露后胃蛋白酶能够重新被激活，进而损伤咽喉黏膜。咽喉部黏膜缺乏保护机制（黏液分泌物少、缺少蠕动、碳酸氢盐分泌），难以去除反流物中的有害物质，因此对反流也更为敏感。

早在2005年GiLL GA 等[21]通过免疫组化和Western 蛋白印记的方法，发现在LPRD 患者咽喉黏膜标本中存在胃蛋白酶，而正常人没有。2010年Knight 等[22]发现咽喉反流患者唾液或痰液中的胃蛋白酶检出率远远高于正常人。国内学者于树夔、田师宇等[23-25]，通过实验证明了胃蛋白酶检测LPRD，其敏感性和特异性均较高，为通过胃蛋白酶监测LPRD 创造了条件。张东利[26]通过实验发现，在经过3个月的质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPI）试验性治疗后，痰液中的胃蛋白酶含量明显降低，从侧面印证了胃蛋白酶与LPRD 的关系。胡全福等[27]通过实验发现通过酶联吸附法（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）检测鼻腔分泌物中的胃蛋白酶对比RSI、RFS 量表联合诊断性治疗（三联诊断）法，其诊断结果一致性良好，进一步证明了胃蛋白酶检测LPRD 的准确性。

目前对咽喉部位胃蛋白酶检测方法主要有分两类，即通过咽喉部黏膜活检检测和通过唾液和痰液检测，且二者间存在较高的一致性[28]。因为唾液与痰液相对与咽喉部黏膜组织更容易获得且无创，所以经唾液检测胃蛋白酶的方式更为主流，但是对何时取唾液用以检测胃蛋白酶，学者们有着不同意见。由于不同时间患者唾液或痰液中胃蛋白酶的含量相差较大，因此何时取唾液或痰液用以检测胃蛋白酶作为判定LPRD 的标准仍就值得讨论。此外，对于检出的胃蛋白酶达到多少浓度时可用于诊断LPRD，国内外学者仍未给出明确统一的诊断标准。

胃蛋白酶用作诊断LPRD 虽然缺少明确诊断标准，且目前尚没有大样本的研究来证明其在诊断LPRD 过程的敏感性、特异性，但是作为一种方便、快捷、无创且客观性强的诊断方式，胃蛋白酶检测技术仍值得深入研究。

2.5 PPI 试验性治疗

PPI 作为LPRD 治疗的首选方式，常常也被用于试验性治疗以明确LPRD 的诊断。其方法是对疑似LPRD 患者，给予试验性PPI 治疗，检测患者症状改善的程度，如症状明显好转，则认定为符合LPRD诊断。目前临床最为广泛应用的LPRD 诊断方式即为RSI 和RFS 量表联合PPI 试验性治疗的三联诊断[29]。已有研究证明，三联诊断在实际应用于诊断LPRD 上具有较高的敏感度和特异度[27]。其缺点在于，PPI 试验性治疗见效时间长、成本高，且PPI 对于LPRD 的具体疗效及所需剂量仍不明确，所以三联诊断的方式客观性不强。

3 LPRD 的治疗

3.1 一般治疗

主要是指要求患者改变生活方式及饮食习惯，常见的有控制体重、戒烟戒酒、餐后半小时内保持直立并适量活动；减少抑制胃肠蠕动食物的摄入（咖啡、巧克力、浓茶等），高蛋白、高纤维、低脂饮食，避免睡前进食，咀嚼口香糖以促进唾液分泌促进胃肠蠕动等。虽然没有大样本的研究证明单纯改善生活方式对于LPRD 治疗的明确效果，但是其作为辅助治疗的方式已被多个研究所采用，并且均取得了良好的治疗效果。

3.2 药物治疗

针对LPRD 目前国内外公认的首选药物为PPI，其原理是PPI 能够抑制胃壁细胞的H+-K+-ATP 酶，继而减少胃酸的分泌，降低反流事件的发生率及降低反流物的酸性达到治疗LPRD 的效果。质子泵抑制剂用于抑酸治疗已经有多年的历史，其治疗效果也已被多个研究所证实[30，31]。虽然PPI 用作治疗LPRD 已经取得了良好的效果，但其本身也存在着诸多缺点。比如PPI 停用之后部分患者可能出现的酸反跳现象，长期的抑酸治疗能够促使肠嗜铬细胞增值，使得PPI 停用后反弹性胃酸分泌增多，造成LPRD 复发。其次PPI 用于维持LPRD 治疗效果的最低使用剂量并不明确，症状缓解后何时停用PPI 没有统一标准，造成了许多患者需长期服用PPI，加重患者负担的同时增加了长期服用PPI 副作用的可能性。有研究表明[32]，长期应用PPI 能够影响钙质的吸收从而增加了骨质疏松发生的可能，PPI 和氯吡格雷连用能够增加心血管疾病的发生率[33，34]。目前国内对于PPI 的多数推荐使用方式为：10～20mg/次，每天2 次，早餐及晚餐前半小时服用，维持8～12周，症状缓解后逐渐减量至完全停药。此外，有讲究表明[35]PPI 与促胃肠动力药物连用，在减少胃酸分泌的基础上加速胃肠的排空，能够更有效地缓解LPRD 症状。陈茹等[36]通过实验发现联合抗抑郁药物使用后，能够促进患者症状的改善。另外H2 受体阻抗剂常用作PPI 治疗不耐受后的替代治疗，其原理是阻断胃壁细胞表面的H2 受体达到减少胃酸分泌的效果。对于PPI 的使用，目前仍缺少明确的随机对照研究来明确合理的用药时间和剂量，需要进一步规范。

3.3 手术治疗

LPRD 的手术治疗主要针对的是有明确症状的非酸性反流、因胃酸反流患者存在危及生命的并发症（如巨大的喉肉芽肿、喉狭窄）、药物治疗效果不佳且反流症状严重、LES 功能不良等。目前最为常见的手术方式是胃底折叠术，原理是通过手术方式加强LES 的张力来减少反流的发生，其治疗效果也已经被多个实验证实[37-39]，但由于本身创伤较大、成本较高，目前并未被广泛应用。

4 总结

目前LPRD 无论是诊断还是治疗仍有许多问题值得研究，在诊断方式上还有很多方法值得进一步研究，在规范化治疗上仍缺少明确的统一标准，在疾病产生的机制上学者们仍有诸多不同意见。但随着近年来LPRD 越来越被人们所重视开始出现了大量针对LPRD 的研究，相信不久的将来对于LPRD的认识上将会有更长足的进步。