骨盆尤文肉瘤治疗的研究进展
2020-01-06穆浩然左冬青蔡郑东
穆浩然 左冬青 蔡郑东
作者单位:200080 上海交通大学医学院、上海市第一人民医院骨科
尤文肉瘤 (Ewing’s sarcoma) 是一种常见于儿童和青少年的恶性肿瘤。1921年,由 Ewing 最先报道。尤文肉瘤患者的平均年龄为 15 岁,发病率约为 2.93 / 百万人,占原发骨肿瘤的 16%,与骨肉瘤、软骨肉瘤一起被称为三种最常见的骨肿瘤[1]。尤文肉瘤的起源尚不清楚,根据目前的研究,尤文肉瘤被归类为“尤文肉瘤家族” (Ewing’s sarcoma family of tumors,ESFT)[2]。尤文肉瘤好发部位为骨盆、股骨及胸壁骨,而其中骨盆尤文肉瘤占总数的20%~30%。
19 世纪 60年代以前,尤文肉瘤的治疗主要通过放疗和外科手术,其中放疗是其标准治疗方式,但当时生存率不超过 10%。随着化疗的应用,尤文肉瘤患者生存率有了较大的提高,目前其 5年生存率接近 60%[3]。对于复发患者的惟一预后因素是愈发时间,初始诊断后 2年复发者,相对来说预后较好,局部复发患者 5年生存率13%~30%,但全身或合并其它肿瘤复发患者预后较差[4]。绝大部分尤文肉瘤对放疗敏感,但肿瘤的体积、部位以及复发转移情况依然影响尤文肉瘤的预后效果的因素,肿瘤体积<100 ml 或无转移病灶的患者预后相对较好,而中轴骨部位的肿瘤例如骨盆、脊柱及骶骨等,患者预后较差,5年生存率约 30%,复发患者的生存率更低[5-6]。骨盆尤文肉瘤通常诊断时体积较大,周围重要组织及器官具有较高的敏感性,远处转移的可能性较大,骨盆尤文肉瘤的治疗仍充满挑战[7]。制约骨盆尤文肉瘤预后的因素也有很多,Chen 等[8]对骨盆尤文肉瘤患者的回顾性分析认为,年龄、种族、肿瘤分期和是否手术时骨盆尤文肉瘤的独立预后因素,而性别、肿瘤大小和是否放疗则不是重要的危险因素。因此,对于骨盆尤文肉瘤的患者,如何提高其生存率和生活质量是目前治疗研究的重点,笔者现就骨盆尤文肉瘤治疗的进展综述如下。
一、化学治疗现状及探索
化疗是尤文肉瘤中最重要的方法之一,通过以化疗为主的综合治疗可以治愈 50% 以上非转移性尤文肉瘤患者。目前常用的化疗药物有甲氨蝶呤 (methotrexate,MTX)、阿霉素 (adriamycin,ADM)、环磷酰胺 (cyclophosphamide,CTX)、异环磷酰胺 (ifosfamide,IFO) 以及依托泊苷(etoposide,VP-16) 等。在具体药物及剂量的选择方面,不同国家和地区也存在一定的差异。目前,非转移性尤文肉瘤的首选化疗方案为 VAC / IE 方案 (长春新碱、阿霉素和环磷酰胺与异环磷酰胺及依托泊苷交替使用),对于已发生转移的尤文肉瘤患者,推荐 VAC 方案 (长春新碱、阿霉素和环磷酰胺),化疗总时长不能少于 12 周[1]。
对于化疗方案及剂量,近年来国内外相关研究进行不同尝试。在非转移性尤文肉瘤的首选化疗方案被大家所认同时,人们的重点主要集中在一线治疗失败的二线治疗方案或转移性尤文肉瘤的治疗方案上。郭卫等[9]曾报道三氧化二砷、VP-16 联合紫杉醇治疗转移性尤文肉瘤患者,获得了较好的近期临床疗效。孙元珏[10]研究表明对于一线化疗失败的进展期尤文肉瘤患者,环磷酰胺联合羟基喜树碱 (hydroxycamptothecine,HCPT) 方案可作为二线治疗并能够有效控制肿瘤进展,其不良反应可耐受。这些研究都尝试了在其它肿瘤化疗中取得较好疗效但并未应用于尤文肉瘤治疗的药物,而这些药物治疗的肿瘤组织学往往是与尤文肉瘤相似的。
关于大剂量化疗的安全性及不良反应,相关研究从改变单个化疗疗程所使用的剂量和每个疗程之间的间隔时间,来研究毒副作用的发生率。Granowetter 等[11]对儿童肿瘤小组 (INT-0154) 的研究结果表明,将标准 5 药物疗法 (VAC / IE 方案) 的每个疗程剂量提高,同时保持 3 周的给药间隔,治疗 30 周与 48 周的患者毒副作用的发生率相似。这说明标准 5 药物疗法的最佳剂量仍有待研究。Womer 等[12]进行的儿童肿瘤小组 (AEWS0031) 实验将标准 5 药物方案的 3 个星期间隔调整为 2 个星期间隔,发现在总体存活率上压缩为 2 个星期间隔的化疗方案存活率为76%,较常规方案存活率有所提高并且没有毒副作用没有明显的提高。但 AEWS0031 实验对于成人尤文肉瘤的描述很少,Lu 等[13]对 24例尤文肉瘤患者进行了回顾性分析,显示成人患者进行间隔压缩 VDC / IE 疗法 (周期间隔中位数为 15 天,与 AEWS0031 实验相当) 后,没有出现意外毒性并且剂量并没有大幅度降低,该报道认为对于尤文肉瘤的成年患者,在无需大幅减少剂量的情况下,间隔压缩化疗也是可行的。为了缓解某一化疗方案的毒副作用,国内王翌庆等[14]采用 IFO-IFO-DDP-ADM 方案 (异环磷酰胺、顺铂及阿霉素联合方案) 时,同时联合氨磷汀,观察组化疗缓解率并未改变,但可以明显减少化疗后白细胞及粒细胞减少的发生率这对提高化疗的安全性提供了新的思考,因此,可以通过改进方案来降低不良事件的发生率,甚至可以提高存活率。
对于不同年龄阶段化疗方案的选择,Gupta 等[15]回顾分析了 1990年至 2005年,在儿科和成人机构治疗的局限性尤文肉瘤患者的数据,患儿和成年患者均接受局部化疗后,3年无事件生存率 (event-free survival,EFS) 分别为70% 和 43%,而总生存率 (OS) 分别为 81% 和 59%,这表明相比患儿,成人患者的结局较差,进一步分析显示相比患儿,成人接受的化疗周期更少,而这可能导致给予成人患者烷化剂的总剂量相比患儿减少,其建议重新评估方案中烷化剂可能对于治疗有较好影响,并且该研究还指出在单因素分析下,环磷酰胺的总剂量对尤文肉瘤治疗有着显著影响,而异环磷酰胺的总剂量却没有。
二、放射治疗现状及时机
尤文肉瘤是一种对放疗极为敏感的肿瘤,放疗是局部治疗尤文肉瘤的重要措施之一。尤文肉瘤的放疗包括局部放疗、半胸照射以及全身放疗等。目前对于原发肿瘤的根治性放疗应在 VAC / IE 化疗方案 12 周或 VIDE 化疗方案18 周后开始。对拟边缘切除肿瘤考虑术前放疗,对巩固性化疗患者同时进行。术后放疗应在术后 60 天内开始,对巩固性患者同时进行。而原发于胸壁合并胸膜受累须进行 15~20 Gy 的半胸照射,然后继续对原发病灶行锥形(cone-down,CD) 照射。对于转移病灶应在全肺照射后行彻底化疗或转移灶切除根治术[1]。在 30~40 Gy 照射下,尤文肉瘤体积便可迅速缩小,局部疼痛可减轻或消失,但高剂量照射 (>60 Gy) 不但不能减低肿瘤的局部复发,而且会增加放疗的并发症。对于一些难以手术切除部位,如骶骨的尤文肉瘤,放疗仍是重要的控制手段,并且肿瘤的大小和在接受放疗时的剂量可以用于预测局部控制。
放疗在治疗骨盆尤文肉瘤中的作用已经得到认可,但骨盆尤文肉瘤放疗的时机及联合作用仍然存在一些争议。在骨盆尤文肉瘤的局部控制治疗中,骨盆手术联合放疗可以提高骨盆尤文肉瘤局部控制及 EFS,但与单纯手术及放疗相比,差异无统计学意义[16-17]。手术联合放疗在后续的研究中逐渐被人们所认同,Ahmed 等[18]对 INT-0091、INT-0154 和 AEWS0031 中的 956例骨盆尤文肉瘤的患者数据研究进行了分析。结果显示,单纯放疗局部控制情况明显差于手术或手术联合放疗的患者,但单纯手术与手术联合放疗对于患者的局部控制并未有明显差异,这和之前的研究相符。Andreou 等[19]报道的 Euro-EWING99 实验中回顾性纳入了 1411例骨盆尤文肉瘤患者,研究发现在非骶骨的骨盆尤文肉瘤患者中,手术联合放疗相比单独放疗可以明显提高肿瘤局部控制和总体生存率。尤文肉瘤术后放疗作用已经得到肯定,但术前放疗的疗效仍有争议。一项对参与 CES81、CES86 和 EICESS-92 试验的 1058例患者进行的联合分析结果显示,手术 (加或不加术后放疗)后局部控制失败率较单纯放疗明显降低,但术前放疗组的局部控制率与手术组相当[20-21]。这项联合分析针对的是所有尤文肉瘤患者,但对于在骨盆发现的尤文肉瘤,其体积通常较大,并且周围的组织和器官对化疗的敏感性相对较高,是否应该进行术前化疗,仍有待研究。
随着现代放疗的进展,一些新兴的放疗技术例如射波刀手术 (Cyberknife Therapy) 的出现,也为未来骨盆尤文肉瘤的放疗提供了参考。射波刀又名立体定向放射疗法(stereotactic body radiation therapy,SBPT),目前在不同肿瘤治疗领域中均有报道,例如颅内肿瘤[22]、前列腺癌[23]以及子宫内膜癌[24]等。对于盆腔区域的骨肿瘤,研究大多集中在原位肿瘤的骨转移瘤方面,例如前列腺癌骨转移瘤[25-26],这些报道均认为射波刀手术对于局部治疗骨转移瘤患者有效,并且可以提高局部控制率。目前的研究并没有对盆腔区域的原发骨肿瘤例如尤文肉瘤、骨肉瘤等进行探索,但先前研究的进展及成果可为以后开展此类研究提供参考。
三、外科手术方法及时机
骨盆尤文肉瘤最常见的发生位置是髂骨,其次是耻骨。骨盆尤文肉瘤的手术方式有局部切除及截肢,其预后与发生在长骨的尤文肉瘤相比较差[27]。对于局限性尤文肉瘤,最佳手术方案是保证切缘干净的广泛性整块切除术,但术后无论切缘如何,目前均建议患者进行术后辅助化疗,广泛切除后化疗的持续时间为 28~49 周,具体时间根据方案和剂量制订[2,9]。正常情况下,无瘤切缘可以更好地保证良好的局部及全身控制,Sluga 等[28]对86例尤文肉瘤患者的研究结果分析提示,根治性广泛切除术后患者的 5年无病生存率 (5-year Disease-free Survival)为 60%,较边缘及病灶切除患者的 5年无病生存率提高了 20%。Andreou 等[19]的研究发现边缘切除及扩大切除相比囊内切除,可以明显降低局部复发的情况。Kaçmaz等[29]对 1994年至 2014年间的 39例骨盆尤文肉瘤患者的分析显示,28例仅进行化疗或放疗的非手术患者的 3年和 5年生存率分别为 41.4% 和 26.1%,而接受新辅助化疗或放疗后进行手术干预的患者 3年和 5年生存率分别为53% 和 35.4% (P=0.777),该报道认为接受手术的患者生存率高于非手术患者,但该差异无统计学意义。这些研究表明,在进行骨盆尤文肉瘤手术时,在可能的条件下更彻底地施行切除手术,对于患者生存率会有所改善,但这些研究并未指出,术后的其它治疗措施是否可以减小肿瘤切除的范围,例如术后化疗或放疗。
根据 Enneking 等[30]与 O’connor 等[31]的研究,盆腔切除按照区域被分成四类:I 型指切除范围至髂骨;II 型指髋臼周围区域切除;III 型指切除耻骨或坐骨;IV 型指切除骶骨侧块。盆腔切除的分类决定了手术方式的不同,骨盆尤文肉瘤的手术方式的研究,问题主要集中在髋臼周围区域切除的手术方式中。相关研究发现保留髋臼可以减少并发症并获得相对理想的功能恢复,但对于髋臼周围区域切除的术式,例如 II 型手术,虽然所致缺损导致的功能损害可以通过髋关节置换、假体置换或关节固定术等重建方式挽救,但重建后并发症的风险较高,长期功能也并不理想[32-33]。因此,对于尤文肉瘤患者实施 II 型手术依旧具有挑战性,人们在此之上对手术的方式进行了改进。早在 1988年,Winkelmann[34]报道了一种新的外科手术切除骨盆肿瘤的方法,其认为在生长期时,三叉软骨 (the triradiate cartilage) 骨内肿瘤生长的屏障,可以通过手术切除三叉软骨处的髂骨,并留下超过 2 / 3 的髋臼,将剩余髋臼移位至骶骨外侧后,这可以保留髋关节并获得良好的功能。根据这一思路,de Gauzy 等[35]提出了基于生长板的手术策略 (“Growth Plate-based”Surgical Strategy),在骨骼发育不成熟的儿童中应用这种手术策略可以保留对髋臼生长贡献最大的部分,改善关节的术后功能性并降低并发症的发生。这种保留生长板的手术策略在儿童骨盆尤文肉瘤中获得了较好的效果,但对于影像学上生长板被肿瘤穿透或完全受到其影响的患者,仍然需要切除骨盆及重建。Fan 等[36]借助计算机辅助导航系统 (computerassistant navigation system,CANS) 及快速原型技术 (rapid prototyping technique) 打印了切除的三维骨头模型,并将该模型充当异体移植物切割和修剪的模板来解决儿童同种异体移植尺寸过大、需要切割或修整以使得其适应手术形成的缺损的问题,虽然患者数量较少,但依旧为治疗骨盆尤文肉瘤提供了思路。以上研究为儿童骨盆尤文肉瘤的手术方式提供了新的可能,这些研究都是建立在骨盆组织学与病理学之上的,但这些研究仅局限于儿童这部分群体,对于成人骨盆尤文肉瘤,尤其是需要进行重建的成人骨盆尤文肉瘤手术,仍需要进一步研究。
骨盆尤文肉瘤手术时机的选择与预后、局部控制的关系,目前研究相对较少,但可参考发生在其它部位尤文肉瘤的手术时机。Denbo 等[37]曾报道 36例胸壁尤文肉瘤的研究,结果显示化疗后延迟手术与立即手术相比,其预后总生存期差异无统计学意义,但延迟手术可减少手术切除的范围。Gupta 等[15]认为儿童尤文肉瘤患者的局部治疗时间明显早于成人患者,可能因为在成人患者中,局部治疗的时间往往取决于肿瘤的大小、位置和对新辅助化疗的反应,这往往涉及到详细的多学科讨论,而对于化疗反应性较好的患者,该报道认为尚不清楚是否应该利用化学疗法提供最大益处来尽可能地促进手术切除或最小肿瘤体积的放射治疗,但即使对于患有较大骨盆原发肿瘤的患者,该报道认为尽早采用局部治疗 (手术或放疗) 也可能改善预后。Fujiwara 等[38]对 1986年至 2016年接受术前放 (化) 疗并实施盆腔切除术和髋臼重建术的 35例患者的报道显示,术前放疗后手术的患者较单纯手术或术后放疗患者的 5年OS 和局部无复发生存率 (local recurrence-free survival,LRFS) 有显著提高,改善了患者肿瘤坏死的发生率和局部控制的生存率,这为需要髋臼重建的骨盆尤文肉瘤患者治疗提供了参考。
四、其它治疗技术的尝试
骨盆尤文肉瘤在最终诊断时,体积通常很大,整块肿瘤切除重建时有较高难度及并发症发生率,通常会导致术后效果差。因此,Fan 等[36]尝试用原位整块微波消融(microwave ablation,MWA) 对 150 余例骨盆肿瘤患者 (其中包括骨盆尤文肉瘤患者) 进行治疗,将微波天线阵列插入肿瘤块中发射电磁能,从而通过热凝诱导肿瘤细胞死亡,然后通过切割或刮除术去除松散的失去活力的肿瘤组织,效果良好,其认为局部微波诱发的高热治疗可以成为一种有效的替代方法。袁振超等[39]报道了骨盆肿瘤患者应用原位微波消融术的临床疗效,其对 15例骨盆骨肿瘤及骨转移瘤患者行原位微波消融术及肿瘤全部或部分切除术,术后得到了比较满意的肿瘤局部控制。
为了控制盆腔尤文肉瘤患者局部复发的风险,术中提高肿瘤切除准确性十分重要,Evrard 等[40]为了提高切除准确度,对针对患者的专用器械 (patient-specific instruments,PSIs)[41-42]及导航技术的 9例原发性骨盆肿瘤患者 (包含尤文肉瘤) 和先前的 19例原发性骨肿瘤患者进行比较,结果显示使用 PSIs 等措施可有效提高切除肿瘤的准确性。
而在靶向治疗领域并没有相关报道对骨盆肿瘤 (或骨盆尤文肉瘤) 的研究,但在骨肿瘤领域,由于目前治疗方法患者的依从性低及存在不良副作用,靶向治疗也逐渐被重视,而目前骨肿瘤靶向治疗研究主要集中在骨肉瘤领域[43-44]。但迄今为止,临床上批准的基于纳米技术的治疗骨肿瘤的靶向药物仅仅包含一种药物并且没有有效的靶向作用[45]。将新型分子靶标与常规化疗整合在一起,或许可以为高危尤文肉瘤患者提供治疗思路[46]。
总之,骨盆尤文肉瘤有预后差、生存率低以及转移高风险的特征,其治疗仍然在尤文肉瘤治疗领域中具有挑战性。大剂量化疗联合局部控制干预,如手术治疗及放射疗法在一定程度上提高了患者的生存率,一些新的治疗策略使得患者有着更好的生存率及功能恢复。目前一些新兴的技术也在为骨盆尤文肉瘤的治疗提供新的思路,例如靶向治疗、3D 打印技术和微波消融术等。在合理利用新兴技术的情况下,对骨盆尤文肉瘤患者进行多学科联合诊治,有助于治疗效果的提高和生存质量的改善。