早期应用阿加曲班治疗进展性卒中的临床观察

姜 婧 刘红权* 房铭铭 李静波

（1 南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏 南京 210028；2 江苏省中医药研究院神经内科，江苏 南京 210028）

进展性卒中一般是指缺血性脑卒中发病后神经功能缺损症状和体征持续进展或阶梯式加重的一类脑梗死[1]，其发病率约占急性缺血性卒中患者的30%，致残率、致死率均明显高于非进展性卒中患者，严重影响临床预后，甚至威胁患者生命。超早期溶栓治疗虽已证实有效，但受时间窗、经济等因素影响，只有不到3%的患者接受溶栓治疗，进展性卒中目前仍缺乏有效的治疗手段，是一类难治性的脑梗死。

阿加曲班是一种新型的直接凝血酶抑制剂，是合成的精氨酸衍生物，它可以选择性的与凝血酶的催化位点可逆性结合，抑制凝血酶导致的血栓形成，且不依赖体内抗凝血酶水平，防止血栓延长，达到抗栓作用，具有起效快、作用时间短、出血风险小、无免疫原性等优点[2]。我院早期应用阿加曲班治疗进展性卒中，观察其临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择 2016年1月至2018年12月我院收治的进展性卒中患者 100 例为研究对象，随机分为两组，阿加曲班组50例和抗血小板组50例。两组患者入组时一般资料比较差异无统计性意义（均P＞0.05），具有可比性。见表1。

纳入标准：①符合1995年全国第四次脑血管疾病学术会议中脑梗死的诊断标准[3]，且经MRI或CT证实。②发病时间在48 h以内，且起病后临床症状及体征进行性加重。③未接受溶栓治疗。④首次发病或过去发病但未遗留明显后遗症。排除标准：①TIA。②脑出血、蛛网膜下腔出血、出血性脑梗死、脑肿瘤。③心房纤颤等引起的心源性栓塞。④大面积脑梗死或有严重意识障碍的脑卒中患者（NIHSS评分≥20分）。⑤合并严重心、肺功能不全，肝、肾功能异常。⑥凝血功能异常、血小板减少或有出血倾向者。⑦肿瘤患者。⑧痴呆、精神病患者。⑨对阿加曲班成分过敏或过敏体质患者。

1.2 方法：①阿加曲班组：治疗第1和2天给予阿加曲班注射液（天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字H20050918）60 mg（6支），每天1次，24 h持续静脉泵入，第3～7天予以阿加曲班一次10 mg（1支），每天2次，3 h 静滴完。②抗血小板组：予以阿司匹林100 mg 1次/天或氯吡格雷75 mg 1次/天口服。两组均予以稳定斑块、清除自由基、营养神经、改善微循环、控制血压、血糖等基础治疗。

1.3 观察指标：两组患者分别于治疗前和治疗后3 d、7 d、14 d采用NIHSS评分对患者神经功能缺损进行评价。两组治疗后14 d行mRS评分对患者生活能力进行评价。根据临床神经功能缺损程度评分标准判断疗效[4]，基本痊愈：NIHSS减少＞90%；显著有效：NIHSS 减少45%～90%；有效：NIHSS 减少17%～44%；无变化：NIHSS减少17%以下；恶化：NIHSS增加18%以上。总有效率=基本痊愈率+显著有效率+有效率。安全性评价：观察并记录有无皮肤黏膜出血、血尿、黑便、症状性脑出血等不良事件。

1.4 统计学处理：采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前、后NIHSS评分比较：两组患者治疗前NIHSS评分差异无统计学意义（t=0.749，P＞0.05）。与本组治疗前相比，两组患者在治疗后3 d、7 d、14 d的NIHSS评分均有不同程度下降（均P＜0.01），第14天时下降最为明显。与抗血小板组相比，阿加曲班组在治疗第3天、7天、14天时的NIHSS评分均明显下降（t=3.25，3.48，3.11，均P＜0.01），其中第7天时差距最明显，差异均有统计学意义。见表2。

2.2 两组14 d mRS评分比较：治疗第14天阿加曲班组mRS评分明显低于抗血小板组（t=2.87，P＜0.01），差异具有统计学意义。见表2。

2.3 两组治疗前、后临床有效率评价：治疗第14天阿加曲班组显著有效率和临床总有效率均高于阿司匹林组（χ2=5.769、5.005，均P＜0.05）。见表3。

2.4 安全性评价：阿加曲班组和抗血小板组治疗期间均未见症状性出血。

3 讨 论

早期进展性卒中一般发生在起病后6 h～1周内，除溶栓和血管内治疗外，抗血小板聚集等常规治疗往往效果不佳，患者及家属常常难以接受，容易产生医疗矛盾。因此，临床一直在积极探索有效的治疗方法。早期卒中进展的原因包括血栓的延长、栓子再脱落、大动脉狭窄、脑水肿、脑灌注压下降、侧支循环建立不良等[5]，其中血栓的延长或再形成是脑卒中进展的重要发病机制。

表1 两组入组时临床资料比较

表2 两组治疗前、后NIHSS评分和mRS评分比较

表3 两组患者临床有效率比较

抗凝治疗的主要目的是为了防止血栓继续延长、预防卒中复发、防止远端小血管继发形成血栓，改善侧支微循环。肝素由于分子量较大，仅对血液循环中的溶解状态的凝血酶有拮抗作用，而对结合于血栓中的凝血酶作用微弱。而阿加曲班分子量小，穿透能力强，可以进入血栓内部，直接灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，起到溶解血栓的作用，减少缺血半暗带微血栓的形成，改善局部侧支脑血流，保护缺血半暗带，因此抗凝效果更加明显[2]。本研究结果显示，阿加曲班治疗进展性卒中在改善NIHSS评分、mRS评分、临床显著有效率、总有效率方面均明显优于抗血小板对照组，这种改善在用药第3天时即出现，第14天时最为明显，表明阿加曲班改善神经功能缺损起效快且效果显著，能明显提高患者日常生活能力，减少残疾。谢海洋[6]等进一步研究不同时间段应用阿加曲班对急性脑梗死患者的影响，结果提示6 h 内给药组神经功能缺损评分和巴氏指数（Barthel index，BI）改善明显优于24 h和72 h 内给药组，表明阿加曲班治疗急性脑梗死越早给药效果越佳。代晓杰[7]等随访3个月发现阿加曲班对急性脑梗死患者主要不良心血管事件（出血性梗死、心力衰竭、短暂性脑缺血、靶血管血运重建等）发生率明显低于抗血小板组，证明其可改善预后和生活质量。

但临床上对脑梗死急性期抗凝治疗一直存在争议，主要是顾虑其出血风险。Cochrane纳入多个随机对照试验，结果显示抗凝治疗虽然能降低缺血性卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓形成的发生率，但其受益被增加的症状性颅内出血抵消[8]。因此，国内、外急性缺血性卒中指南并不推荐常规抗凝治疗，最新《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》推荐意见中对于大多数急性缺血性脑卒中患者依然不推荐无选择地早期进行抗凝治疗[9]。阿加曲班是一种新型的抗凝剂，它起效快，半衰期短，剂量与活化部分凝血活酶时间（APTT）升高水平呈正相关，APTT一般在停药2～4 h即可恢复正常水平，故临床上可以通过APTT监测其抗凝效果[10]。阿加曲班不引起出血时间延长，不影响血小板的功能和数量[11]，肾功能不全者无需调整剂量，具有良好的剂量耐受性，出血倾向小，安全性相对好。本研究显示，阿加曲班组患者治疗期间未出现症状性脑出血、消化道、尿路或其他重要部位出血等不良事件。北美一项随机、双盲、安慰剂对照研究发现大剂量阿加曲班（3µg/kg.min）治疗急性脑梗死并不增加颅内出血和主要器官出血的风险[12]。阿加曲班在联合用药方面的有效性和安全性也得到证实。丁辉[13]发现阿加曲班联合阿司匹林治疗进展性脑梗死14 d NIHSS评分低于阿司匹林对照组，未见不良反应。刘君[14]等研究阿加曲班联合氯吡格雷得到同样结果。日本学者Nagakane Y[15]等应用阿加曲班联合口服双联抗血小板药治疗发病48 h内的脑梗死和TIA患者，亦未见症状性颅内出血。平蕾[16]等研究也提示阿加曲班联合阿司匹林及氯吡格雷三抗治疗急性脑梗死效果优于双抗血小板组，且未见明显不良反应。更有甚者，一项随机、多中心试验研究表明，对比单独rt-PA组，标准剂量rt-PA联合阿加曲班组（包括低和高剂量）并不增加症状性颅内出血的风险[17]。国内外众多研究均证实阿加曲班治疗缺血性卒中效果可靠，且出血风险低，安全性高。

综上所述，早期应用阿加曲班治疗进展性卒中效果肯定，疗效优于常规抗血小板治疗，且临床安全性好。对于超过时间窗的脑梗死患者或可能成为一种较好的治疗方案。

但本研究研究样本量较小，研究时间短，远期疗效未能跟踪。而且筛选研究对象为早期卒中患者，众所周知，脑组织缺血时间越长，损伤越大，缺血损伤越不可逆，血管再通后再灌注损伤越大，出血风险越高。对于超过 48 h乃至更长时间的卒中患者阿加曲班抗凝的有效性和安全性还有待进一步研究。另外，本研究筛选的患者卒中程度相对较轻，对于大面积脑梗死、大动脉闭塞性脑梗死、伴有意识障碍等NIHSS评分更高的重症脑卒中患者，阿加曲班的疗效和安全性亦不明确，需要进一步研究以期获得更为科学可靠的依据。