糖尿病运动干预疗法研究现状

韩铁光，杜修本，庄润森

糖尿病是以高血糖为主要特征的代谢性紊乱疾病，具体发病机制至今尚无定论，主要受环境、基因、饮食、生活方式等因素的影响。随着经济发展以及城镇化和老龄化，中国糖尿病患病率逐年增加，糖尿病已经成为危害国民健康的第三大慢性非传染性疾病[1]。目前，我国糖尿病患者人数位居世界首位，主要以2型糖尿病患者居多[2]，预计2045年将达到1.2亿人。糖尿病造成沉重的社会负担，中国糖尿病防治任务依然艰巨。

1 糖尿病的运动疗法与运动处方

糖尿病运动疗法自古有之。中国是世界上最早提出运动治疗糖尿病的国家之一。公元610年，隋朝太医博士巢元方所著《诸病源候论》记载：“先行一百二十部，多者千部，然后食之”。1935年，著名糖尿病学者Joslin提出“三架马车”理论，即饮食疗法、运动疗法及胰岛素治疗。1966年，国际糖尿病联盟（IDF）提出“五驾马车”理论并将运动疗法正式作为糖尿病的基本治疗手段[3]。糖尿病运动疗法的实施需要针对糖尿病人开出个性化的运动处方。1945年，美国生理学家卡波维奇首次提出运动处方（Exercise Prescription）概念。1960年，日本猪饲道夫教授最先使用运动处方这一术语。1960年，世界卫生组织（WHO）采用了运动处方这一概念，并在国际上得到确认[4]。运动处方是根据不同个体的身体健康状况，以处方的形式规定运动方式、时间、强度、频率及注意事项，指导其有计划、有目的、科学的锻炼，以达到提高整体机能水平或治疗的目的[5]。

2 运动疗法的降糖机制

2.1 促进、改善糖代谢

机体葡萄糖主要来源于食物消化吸收、肝脏的糖异生作用以及肝、肌等糖原的分解。机体在运动时需要大量能量，此时血液中的葡萄糖会被大量消耗，并且肝糖原、肌糖原会分解供能，此时葡萄糖的消耗量是平时的 20倍[6]。运动结束后，由于贮存在肌肉、肾脏组织中的糖原被消耗完，需要血液中的葡萄糖转化成糖原补充贮存，从而进一步降低了血浆中的葡萄糖浓度。运动降糖作用和胰岛素降糖作用机制不同。胰岛素通过与机体全身各组织靶细胞膜上的特异性受体结合，经过一系列化学反应促进糖原合成，抑制糖原分解和糖异生作用。胰岛素的生理效应主要与胰岛素受体亲和力、受体数目质量、GLUT4等有关，而运动降糖的机制正是通过运动提高靶细胞膜上特异性受体的亲和力、受体数目、GLUT4的数量及活性等提高机体组织葡萄糖的利用率，从而降低血糖浓度。运动的降糖作用是胰岛素无法取代的[7]。运动对血糖的调节作用是持续累积的，通过运动能有效减少胰岛素用药[8]。

2.2 改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性

胰岛素抵抗是指在多种危险因素的作用下胰岛素敏感性下降，造成外周组织减少吸收利用葡萄糖，促使机体分泌更多胰岛素调控血糖。胰岛素抵抗表现为各组织细胞膜上胰岛素特异性受体数目减少、亲和力下降，胰岛素与靶细胞受体结合信号传导出现机制障碍，相关蛋白活性降低。肥胖、不良生活方式、氧化应激、RBP4（视黄醇结合蛋白4）等均能影响胰岛素敏感性。有研究发现通过运动能增加胰岛素特异性结合受体的数量、质量及与胰岛素的亲和力[9-10]。

通过不同形式的运动能有效减少造成胰岛素抵抗的危险因素，提高胰岛素敏感性。有研究表明长期睡眠不足会引起机体对胰岛素的敏感性大幅度下降[11]。王九云等的随机对照试验说明运动可通过改善机体的睡眠质量，改善胰岛素的敏感性[12]。

肥胖是糖尿病的危险因素之一。脂肪组织细胞能够分泌多种胰岛素拮抗物质、激素和细胞因子，如 TNF-α（肿瘤坏死因子），这些物质会影响胰岛素信号传导通路，降低胰岛素受体酪氨酸自身磷酸化和活性降低[13]，导致脂肪组织、肌肉组织等细胞膜上的胰岛素受体减少，亲和力降低。肥胖患者血液中存在过量游离脂肪酸，而游离脂肪酸也是引起胰岛素抵抗的物质之一[14]。运动能促进脂肪组织分解，动员血液中游离脂肪酸供能，并且减少拮抗因子，增加受体数目，改善亲和力，促进组织吸收利用葡萄糖，降低血糖浓度。

胎球蛋白 A水平与糖尿病发病率成正比，且胎球蛋白含量越高，胰岛素抵抗越严重。通过运动能有效减少胎球蛋白含量[15]。

RBP4与胰岛素抵抗增强有关，T2DM合并肥胖患者的RBP4含量比正常人高[16]。有氧运动可下调RBP4基因表达与合成数量[17]。

2.3 改善胰岛组织的结构和功能

在胰岛素抵抗的影响下，胰岛β细胞需要分泌更多的胰岛素来调节血糖浓度，维持机体血糖稳定，从而形成胰岛素代偿性分泌。长期处于高血糖状态，胰岛组织工作负荷大，逐渐导致组织萎缩，胰岛细胞减少及凋亡。运动能提高胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗，促进骨骼肌，肝脏等外周组织对葡萄糖的摄取与利用，降低血糖，从而减少胰岛细胞的工作负荷，促进胰岛组织的增生和修复，进而改善机体控制血糖的能力。吴亚文等[18]通过对糖尿病大鼠的研究发现，规律运动训练提高了大鼠的胰岛素水平，且能在一定程度上改善胰岛β细胞功能。

2.4 调节葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）

胰岛素受体后抵抗是指受体结合率下调或与受体结合后信号向细胞内传导的一系列代谢过程发生异常[19]。GLUT4是细胞膜上转运葡萄糖的载体，异常状态下葡萄糖转运蛋白核糖核酸（GLUT4mRNA）基因表达下调，GLUT4蛋白合成数量减少，转位机制障碍，是引起胰岛素后抵抗的重要原因之一[20]。GLUT4通过易化扩散的方式顺浓度梯度从细胞膜外将葡萄糖转运至细胞膜内。糖尿病机体细胞膜内与膜外的 GLUT4数目均少于正常组织，且细胞膜外的 GLUT4蛋白含量减少为显著[20]。有研究表明运动刺激 GLUT4基因表达上调，增加载体蛋白合成数量，促进骨骼肌细胞内 GLUT4蛋白向细胞膜外转位，从而改善葡萄糖转运机制障碍，促进骨骼肌对葡萄糖的吸收利用[21]。

3 运动疗法的研究现状

运动疗法已经被证明能改善糖尿病人胰岛素敏感性，降低血糖浓度、提高血糖控制能力，但是在应用和实践方面仍存在很多问题。

目前国内医疗机构对运动疗法的重视程度远远不够，仅仅是把运动疗法作为健康教育和健康宣传的一部分[22-23]，且医务人员自身对专业运动知识缺乏足够的了解，开出的运动处方过于模板化，缺乏针对性，没有考虑到患者的个体差异性，且患者对医生开出的处方仅是能了解相关运动的内容，缺乏系统的专业指导，最终导致患者的依从性非常低，运动疗法的实施只停留在理论层面。糖尿病患者通过运动处方调控血糖效果不理想，只能通过胰岛素注射治疗，然而长期注射胰岛素对机体副作用大，因此更加需要落实运动处方的内容。

当前国内外对运动疗法的研究有以下几方面：

3.1 运动处方的个性化

运动处方的个性化要考虑患者的个体差异性，针对不同特征患者的病情、身体素质、年龄、性别等，制定不同强度、频率、运动总量、时间的运动方案。目前还没有明确哪种运动方式能使调控血糖达到最佳效果[24]，不同的组合、运动顺序、运动类型、运动方式对血糖的调控和胰岛素的改善效果不同，未来还需要更多研究进一步确定最佳运动方案[25]。

3.2 提高糖尿病患者对运动处方实践的依从性

有研究表明，超过半数的青少年T2DM患者没有参与运动[26]，只有 12%的糖尿病患者符合 ADA（美国糖尿病学会）设定的抗阻力运动标准[27]。如何根据患者的运动习惯、日常生活运动量、工作性质、家庭社会环境等因素制定运动处方，以提高运动处方的实用性、实施的有效性及患者参与积极性是研究的一个热点。

3.3 间歇性训练

间歇性训练可能比持续锻炼更能提高胰岛素敏感性，但是对于有心血管病史、糖尿病并发症和年龄很大的患者，间歇性运动的安全性和有效性还未知[28]，且尚无针对不同特征人群的运动指南，未来还需要更多的研究。

3.4 运动与血糖调控效果量化研究

有研究提示，胰岛素敏感性和运动持续时间、强度可能存在剂量反应关系[25]。血糖调控效果量化研究对于制定达到最佳降糖效果的运动时间、强度、方式、类型以及运动的安全性和有效性至关重要。

国内外研究多集中于糖尿病运疗法的机制研究，研究不同运动类型、方式、时间、强度、频率等对血糖浓度的影响，寻找最佳运动组合使血糖调控效果最大化、运动处方个性化以及糖尿病人运动依从性研究等方面。但是这些研究并没有量化运动的降糖效应，运动与血糖调控的具体数量关系仍不明确。若是明确运动与血糖降低的量效关系，则针对有氧运动、无氧运动、混合运动、不同强度、时间等，就能找到降低血糖的最佳运动组合；针对不同病情、病程、年龄、性别等特征的糖尿病人群制定更具指导意义、更加科学、明确、具体的个性化运动处方，运动指标更加明确，运动处方的安全性大大提高；有效防止低血糖等运动不良事件的发生，降低运动风险。另外，有研究显示，在使用仪器监测下参加运动的糖尿病患者，其运动参与积极性以及坚持运动的概率高于没有使用仪器监测的患者，若是能明确运动降低多少血糖，其目标将非常明确，运动积极性将大大提高。相较于以往笼统的运动处方，患者在知晓运动的降糖量情况下运动后将更有成就感，同时还能减少胰岛素注射次数，减轻糖尿病患者药物治疗的经济负担及针头注射痛苦。