不同性别IgA肾病合并高尿酸血症患者的临床病理分析

蔡小凡，邓跃毅，钟逸斐，罗健华，郑 蓉，卢 奕，蔡秀峰

IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是指以肾小球系膜区IgA沉积或以IgA沉积为主要特征的肾小球疾病。在我国，IgAN一直是原发性肾小球疾病中最为常见的病理类型及导致终末期肾病的原因。近期有研究[1]表明，该病已占到原发性肾小球肾炎的50%。除了蛋白尿、肾功能不全及高血压等预后不良因素外，高尿酸血症(hyperuricemia, HUA)亦被认为与IgAN的进展及预后密切相关[2]。因此，重视影响合并HUA的相关因素，对改善IgAN的预后具有积极的作用。该研究对不同性别合并HUA的IgAN患者临床的病理相关因素进行分析，明确其中的差异及各自的意义，以期为临床治疗提供一定的依据。

1 材料与方法

1.1 病例资料选择2010年1月～2018年12月在上海中医药大学附属龙华医院肾病科行肾穿刺活检术确诊为IgAN，光镜肾活检标本肾小球数≥5个，且临床资料较完整的患者347例，其中男性160例，女性187例，年龄14～74(36.38±11.98)岁。排除标准包括：① 系统性红斑狼疮、乙型病毒性肝炎、过敏性紫癜、类风湿关节炎及糖尿病等全身性疾病合并的继发性IgAN；② 存在各种原因所致的急性肾损伤；③ 恶性肿瘤；④ 肝功能显著异常；⑤ 妊娠。

1.2 临床观察指标对患者临床资料进行回顾性分析，包括患者的性别、年龄、高血压患病情况。生化指标主要包括：血浆白蛋白、血清肌酐、尿素、尿酸、估算肾小球滤过率(eGFR)、胱抑素C、24 h尿蛋白、总胆固醇、甘油三酯等。HUA定义为：男性及绝经后女性≥420 μmol/L(7.0 mg/dl)，绝经前女性≥357 μmol/L(6.0 mg/dl)。高血压定义为：收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg。采用CKD-EPI公式估算eGFR。其中eGFR≥90 ml/min为肾功能正常患者，对该部分患者另行肾功能正常亚组的分析。

1.3 病理观察指标所有患者的肾活检标本常规进行光镜检查(HE、PAS、Masson及PASM染色)、免疫荧光(IgG、IgA、IgM、C3、C1q、C4等)及电镜检查。参考IgAN牛津分型标准，将病理损伤情况分为系膜增殖(M)、毛细血管内增生(E)、节段性硬化(SS)、肾小管萎缩/间质纤维化(T)、新月体形成(C)、球性硬化/废弃(O)、小动脉管壁增厚(A)及动脉透明样变(H)进行分析，详见表1。

表1 病理分型标准

2 结果

2.1 总体临床指标特点在347例IgAN患者中，158例合并HUA(占总数的45.5%)，其中男性84例(占男性的52.5%)，女性74例(占女性的39.6%)。比较不同性别IgAN合并HUA组与尿酸正常组的患者，男女两组的HUA患者在年龄、高血压患病率、血清肌酐、尿素、胱抑素C、甘油三酯水平上均明显高于同性别尿酸正常组(P<0.05)，eGFR-EPI明显低于同性别尿酸正常组(P<0.05)，而总胆固醇无明显差异(P>0.05)。男性组中，血浆白蛋白、24 h尿蛋白无明显差异(P>0.05)。女性组中，HUA组患者的24 h尿蛋白明显高于尿酸正常组，血浆白蛋白水平明显低于后者(P<0.05)。见表2。

2.2 总体病理损伤特点比较不同性别IgAN 合并HUA组与尿酸正常组的患者，男女两组的HUA患者均表现为在M、O、T、A及H等病理损伤上均较尿酸正常组重(P<0.05)，但在E、SS、C等病理损伤上与尿酸正常组相比差异无统计意义(P>0.05)。见表3。

2.3 肾功能正常亚组临床指标特点不同性别HUA患者的高血压患病率均高于尿酸正常组(P<0.05)。除此之外，男性HUA组各项临床指标与同性别尿酸正常组间均未见明显差异(P>0.05)。女性组中，HUA组的24 h尿蛋白、胱抑素C高于尿酸正常组，而eGFR-EPI低于后者(P<0.05)，其余指标未见明显差异(P>0.05)。见表4。

2.4 肾功能正常亚组病理损伤特点不同性别HUA患者的A的情况均较同性别尿酸正常组严重(P<0.05)，而M、E、SS、C等病理损伤上未见明显差异(P>0.05)。不同的是，男性HUA组T和H的情况与尿酸正常组存在明显差异(P<0.05)，而O无明显差异(P>0.05)。女性HUA组与尿酸正常组的差异则表现在O上(P<0.05)，而T和H未见明显差异(P>0.05)。见表5。

表2 不同性别IgAN合并高尿酸血症患者临床情况的比较[M(P25，P75)]

表3 不同性别IgAN合并高尿酸血症患者病理指标的比较[n(%)]

表4 不同性别肾功能正常的IgAN合并高尿酸血症患者临床情况的比较[M(P25,P75)]

3 讨论

作为常见的代谢性疾病， HUA在中国大陆的发病率已上升至13%(男性18.5%，女性8.0%)[3]。相关研究[2]表明，HUA是新发慢性肾脏病的独立危险因素，且与IgAN的进展呈正相关，而肾功能的进展亦可促进HUA的发生。IgAN存在着性别差异性。有研究[4]表明，男性IgAN患者较女性肾功能水平更差，肾小管间质损伤更重，高血压、高甘油三酯血症及HUA的发生率更高。另有研究[5]显示，肾活检时的血尿酸水平仅可预测女性IgAN患者的进展情况，对男性患者不具备预测性。因此本研究对不同性别IgAN合并HUA患者的临床病理因素进行了分析。

表5 不同性别肾功能正常IgAN合并高尿酸血症患者病理指标的比较[n(%)]

该研究对总体临床及病理损伤特点的比较显示：不同性别IgAN合并HUA的患者在年龄、血清肌酐、尿素及胱抑素C等指标上均高于同性别尿酸正常组，而eGFR-EPT低于后者。这与国外学者未进行性别分组的研究结果一致[6]。作为肾小球疾病，IgAN的进展势必受到肾小球病理损伤的影响。近期研究[2]表明，牛津分型中M1较M0更容易进展为终末期肾病。肾功能的恶化多伴有HUA，而HUA又是IgAN进展的危险因素，两者形成恶性循环。该研究中，合并HUA的患者在肾功能水平低于尿酸正常组的同时，在M和O的程度上亦较后者更重，说明肾功能水平及肾小球损伤与不同性别IgAN患者合并HUA均密切相关。

HUA可通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、导致肾脏炎症及血管内皮功能障碍造成高血压病及慢性肾脏病的进展。有Meta分析表明，血尿酸每升高1 mg/dl，高血压发生率增加13%[7]。此外，血尿酸与肾血管病变密切有关[8]，IgAN的肾内动脉病变(包括A 及H)又与血压增高相关[9]。食盐摄入过多会增加高血压的发生，而最新研究[10]表明增加食盐摄入同样会导致HUA。该研究中，不同性别合并HUA组患者的高血压患病率较尿酸正常组更高，肾内血管病变更重。在对肾功能正常亚组进行分析时亦得到了相似的结果。因此HUA与高血压及肾内血管病变间可能存在相互促进的作用，这与国内部分研究的结论相同[11]。值得注意的是，在对肾功能正常患者分析时发现，男性HUA组患者H的发生率明显高于尿酸正常组，而女性无明显差异。这可能与男性本身较女性更容易出现H有关[8]。该研究总体比较时还发现不同性别IgAN合并HUA患者的T及甘油三酯水平均高于尿酸正常组。动物实验曾证实，尿酸轻度升高就可通过缺血性病理损伤导致间质炎症细胞浸润及纤维化[12]。近期研究[13]也表明在IgAN的早期阶段，血尿酸水平即与肾小管间质损伤程度密切相关。而关于我国IgAN患者肾衰风险预测公式的研究中亦显示，T是最佳预测模型的病理参数之一[14]。本研究支持了上述观点。高甘油三酯血症亦是IgAN进展的危险因素，且往往同时伴有HUA，并与肾内血管硬化和肾小管间质损伤相关[11]。由于在肾功能正常亚组比较时甘油三酯未提示明显差异性，故推测甘油三酯升高可能与上述病理损伤相互作用造成肾功能进展而促进HUA的形成。

该研究中不同性别HUA患者间的最主要差异表现为：在总体及亚组比较时，女性HUA组患者24 h尿蛋白水平均高于尿酸正常组，而男性组无明显差异。此外，总体比较时女性HUA组患者的血浆白蛋白低于尿酸正常组。亚组比较时，女性HUA组患者eGFR水平低于尿酸正常组，胱抑素C水平与O的程度高于后者。而男性HUA组患者表现为在H和T的程度上较尿酸正常组严重。国外研究报道的IgAN合并HUA患者的24 h尿蛋白水平并不一致，部分研究提示HUA患者24 h尿蛋白水平更高，另一部分研究则无明显差异。但IgAN中尿蛋白排泄情况与肾小球硬化密切相关已得到证实[15]，女性组HUA患者的情况与之一致。在对中国成年人群的研究中发现，男性HUA的发病率明显高于女性[3]，而IgAN合并HUA的出现源于肾小球、肾小管间质损伤及高血压等多个因素共同作用的结果，两者之间存在着相互促进的作用。这就提示不同性别IgAN合并HUA的形成原因可能不同：即更多的女性患者是在罹患IgAN后才出现的HUA，其HUA是由于IgAN导致肾小球损伤继发而成。因此才会出现合并HUA组的24 h尿蛋白水平更高并伴有血浆白蛋白水平的下降。肾功能正常亚组HUA患者eGFR的偏低及胱抑素C的偏高亦由此原因导致。而更多的男性则在IgAN出现前已发生了HUA，并通过前述机制造成了肾小管间质损伤及肾内血管透明变性。此后，又在IgAN的共同作用下导致上述部位的病理损伤进一步加重，最终导致不同性别间的临床及病理因素上的差异。

综上，该研究中不同性别IgAN合并HUA患者在血清肌酐、尿素、胱抑素C、eGFR-EPI、甘油三酯等临床指标及M、O、T、A、H等病理损伤指标上均较同性别尿酸正常患者更为严重，提示上述临床病理因素与IgAN合并HUA密切相关。但在24 h尿蛋白、血浆白蛋白以及肾功能正常亚组的eGFR-EPI、胱抑素C及O、T、H等因素上，男性及女性HUA组患者在与尿酸正常组进行比较时存在差异，这可能与不同性别IgAN合并HUA的形成原因不同有关。临床过程中应注意区分，采取针对性更强的治疗。