肺毛霉菌病2例诊治分析

李凡 柳骥戎 邓治平 欧雪梅

肺毛霉菌病(Plumonary mucormycosis)是由毛霉菌目真菌类的接合菌引起的一种严重的肺部机会性真菌感染。有文献报道肺毛霉菌的发病率在所有毛霉菌病例中高达24% ；在真菌感染中，毛霉菌发病率占8.3%～13%，仅次于假丝酵母菌和曲霉菌，位居第3位。我国一项474例肺真菌病患者的调查显示，肺毛霉菌病占2.1%，但近年来，毛霉病在高危人群的发病率有所上升，在免疫缺陷患者常见深部真菌感染中占第二位，在恶性肿瘤及器官移植者中发病率约1%[1]。毛霉菌为条件致病菌，存在于人的鼻咽部，当机体免疫力低下时，通过鼻腔和口腔进入上呼吸道、支气管和肺泡，由于免疫低下导致吞噬细胞无法吞噬病原体，使毛霉菌寄植于肺部，引起炎症。本病起病急骤，进展快，大多在3～30天内死亡，病死率高达50%以上。因该病的确诊有赖于患者受累部位的组织学检查和/或微生物培养,其早期诊断困难，故该病的早期诊断和治疗尤为重要。现将2例肺毛霉菌病的诊治报道如下。

临床资料

例1：患者，女，66岁，因“咳嗽、咯痰、间断咯血1月”于2014年7月31日入院。入院前1月患者受凉后出现咳嗽，咯少许白色泡沫痰，活动后咯血，为鲜血，量少，伴背部持续性牵拉样疼痛，无发热、盗汗、消廋、呼吸困难等。门诊行胸部CT(2014年7月9日)提示“右肺上叶后段病灶，性质待定(图1)”，口服“阿莫西林+克林霉素”(剂量及疗程不详)后咳嗽、咯痰好转。入院前2天再次咯血，为鲜血，量少，仍有咳嗽、咯痰、背部疼痛不适，无发热、盗汗、气促等不适。既往史：否认糖尿病病史及长期使用糖皮质激素病史。入院查体：T 36℃，P 74次/分，R 22次/分，BP 125/75mmHg，神清，气管居中，胸廓对称，叩呈清音，右肺闻及少量湿啰音。心界不大，心率74次/分，节律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛。双下肢无水肿。病理反射未引出。辅助检查：血常规：白细胞计数5.59x10^9/L,中性粒细胞绝对值正常范围内;SR 38mm/h;CRP 6.8mg/L;肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶18.70ng/mL，CEA、CA125、CA199、细胞角蛋白19片段均正常。肝肾功能、血常规、甲功、心肌酶谱、血清IgE正常，ANCA阴性。痰查抗酸杆菌阴性。EB病毒-IgM抗体定性阴性；胸部增强CT(2014年8月2日)提示右肺上叶后段见最大径约4.2cm团块状密度增高影，边界欠规则，与邻近胸膜相连，与前胸片(2014年7月9日)对比有所吸收，纵隔淋巴结显示，部分稍大(图2)。2014年8月4日行支气管镜检查，管腔未见异常表现，右上叶后段取4块组织送病理学检查。2014年8月5日病检结果提示(右肺上叶)送检肺组织显示炎症改变，其内见霉菌团生长，倾向于毛霉菌。结合病史及相关辅查，确诊为肺毛霉菌病，排除肿瘤性病变，拟行手术治疗，患者拒绝。出院后于上级医院行胸部CT(2014年8月12日)提示右肺上叶后段肿块及周围渗出性病变。纤维支气管镜(2014年8月12日)示：管腔未见异常，于右肺上叶后段取组织送病理学检查，病检结果回示(2014年8月15)：六胺银及PAS染色(+)，见较多锐角分支之真菌及少量横断面较大之真菌，符合曲霉及毛霉菌混合感染。同时患者在上级医院住院期间明确诊断为2型糖尿病。给予两性霉素B 40mg qd静脉泵入治疗1周后复查CT提示病灶有所吸收。回当地医院继续两性霉素B治疗。后因患者出现肝功能损害，调整两性霉素B为25mg静脉泵入qd，同时加用多烯磷脂胆碱注射液联合还原性谷胱甘肽钠联合保肝治疗。于2014年9月23日复查肝功正常。两性霉素B累计剂量达1135mg时复查胸部CT(2014年9月28日)，提示右肺上叶病灶与前片比较明显增多。内科治疗效果差，转入外科手术治疗。于2014年10月12日行右肺上叶切除术，术后病检示：《右肺上叶结节》炎性病变，具体组织学类型难以确定，建议远程病理会诊明确诊断(家属拒绝，未再请远程病理会诊)。术后继续予两性霉素B治疗，两性霉素B累计剂量达1500mg时停药。术后2周复查胸部CT(图3)示右胸部分肋骨呈术后改变，术区可见线条状高密度影，右侧胸腔少量积液，部分包裹，右侧胸膜增厚。患者病情好转，于10月27好转出院。

图1 右肺上叶后段团块影，可见偏心空洞

图2 右肺上叶后段可见一大小约4.2cm的团块状密度增高影，边界不规则，与胸膜相连

图3 术后2周改变

例2：患者，女，66岁，因“咯血1周”于2017年7月11日入院。入院前1周患者无诱因出现咳嗽、咯痰，咯少许白色泡沫痰，痰不易咯出，痰中偶带有鲜红色血丝，稍感气促，无畏寒、发热、潮热、盗汗、胸闷、胸痛、关节肿胀疼痛、消瘦等。既往史：否认糖尿病病史；有两次“带状疱疹”病史。入院查体：T 36.4℃，P 70次/分，R 20次/分，BP 111/67mmHg，神清，口唇无发绀，气管居中，胸廓无畸形，叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心律齐，心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛，双下肢无水肿。神经系统无阳性体征。辅助检查：血常规、肾功、血脂、SR、免疫球蛋白IgE、血糖、CEA、CA125、神经元特异性烯醇化酶、细胞角蛋白19片段、胃泌素释放前体、凝血常规、心肌酶谱均在正常范围内。HIV抗体阴性。CRP 5.4mg/L，钾3.28mol/L，D-二聚体3.01mg/L。肝功示：总蛋白64.60g/L，白蛋白36.2g/L。甲功：TSH 6.41iu/L。2017年7月11日肺CT示：右肺下叶团块占位，性质？疑肿瘤性病变可能(图4)。2017年7月13日支气管镜检查示：右肺下叶内基底段可见白色粘痰痰栓(图5)，予吸引后可见白色新生物阻塞管腔，予钳取组织送病理活检。2017年7月14日病检示：右肺下叶基底段送检组织为炎性改变，另见部分霉菌团块。为明确诊断，进一步排除肿瘤，再次复查支气管镜及病理活检，于2017年7月17日再次行支气管镜检查示右肺下叶内基底段可见新生物阻塞管腔，于该处再次取组织行病理活检。病检结果示：右肺下叶内基底段送检组织，显示急性化脓性炎症改变，另见部分霉菌团。结合病史、症状体征及相关辅查，临床诊断为肺毛霉菌病，肿瘤性病变可能性小。拟行全身静脉使用两性霉素B脂质体治疗，但患者及家属表示费用昂贵且副作用大，拒绝使用。于7月20日、7月24日、7月27日分别经支气管镜下于右肺下叶内基底段注入两性霉素脂质体10mg治疗。8月10日复查胸部CT提示右肺下叶软组织团块影减少，于8月10日、8月23日再次经支气管镜下于右肺下叶内基底段注入两性霉素脂质体10mg治疗。9月25日再次复查胸部CT示右肺下叶厚软组织团块影基本吸收(图6)。

图4 右肺下叶团块影改变

图5 右肺下叶内基底段可见白色痰栓

图6 右肺下叶团块影完全吸收

讨 论

肺毛霉菌病的发病率占毛霉菌病的25%，仅次于鼻脑型，其病死率高达50%以上[2]，好发于免疫功能降低和伴有基础疾病的患者，多见于长期使用广谱抗生素、糖皮质激素和免疫抑制药物、糖尿病或合并酮症酸中毒、中性粒细胞减少、器官移植、恶性肿瘤、肺结核、HIV感染、营养不良等患者。本文例1患者有糖尿病基础疾病，例2患者既往有2次带状疱疹病史，提示其免疫功能降低，均为肺毛霉菌病的好发人群。

肺毛霉菌病病情在一般情况下进展快，也有亚急性起病，临床表现多样，缺乏特异性，常见的表现为发热、咳嗽、胸痛、呼吸困难，因容易侵袭血管常导致咯血[3]。本文中例1患者有咳嗽、咯痰、咯血、背痛表现；例2患者有咳嗽、咯痰、咯血、气促；均符合肺毛霉菌病的临床表现。其影像学表现包括浸润、渗出、实变、空洞和结节等[4]，也可有肿块影、楔形梗死样阴影、晕征、反晕征、肺气囊、胸腔积液和纵隔淋巴结肿大等，其表现缺乏特异性，难以和其他的侵袭性肺部真菌感染相鉴别。本文中例1患者亚急性起病，影像学以肺肿块影为主要表现，例2患者为急性起病，影像学仍以肺肿块影为主要表现，支气管镜下表现为腔内白色新生物，均极易误诊为肿瘤，临床应予以高度警惕，文中两例患者多次经支气管镜取病理活检，活检结果均不支持。

由于肺毛霉菌病的临床表现及影像学表现均缺乏特异性，故其早期诊断困难。目前肺毛霉菌病的诊断金标准为通过支气管镜肺活组织检查、经胸壁针吸肺活组织检查或开胸探查等发现特征性菌丝和病理改变。常用的方法是支气管镜及 经皮肺穿刺检查。痰液直接涂片、痰培养亦是一种比较简便的初步诊断方法，但敏感性不高易产生假阳性[5]。本文中两例患者均通过支气管镜取活体组织行病理检查，发现特征性菌丝和病理改变从而明确诊断。

肺毛霉菌病治疗的关键在于早期诊断、去除危险因素和治疗基础疾病，及早使用安全有效的抗真菌药物[6]。ESCMID/ECMM联合发布的2013毛霉菌病临床诊疗指南中提出毛霉菌的一线治疗为手术清创(推荐等级A-Ⅱu)、两性霉素B脂质体(推荐等级A-Ⅱu)、泊沙康唑(推荐级别B-Ⅱu，推荐剂量为200mg，每天4次或400mg，每天两次)。临床研究表明，手术治疗是毛霉菌病具有良好治疗结果的独立预后因素，大样本回顾性研究提示，肺毛霉菌病手术清创可使病死率从62%下降至11%[7]；而Choi H等[8]研究显示手术治疗的存活率为82%。近年来有研究显示手术与药物联合治疗有较高的存活率，贾练等[6]的18例肺毛霉菌病的临床特征与诊治分析中，3例手术联合静脉使用两性霉素B治疗的患者均存活。本文中例1患者采取的治疗方式为手术联合药物治疗，最终患者痊愈出院。关于肺毛霉菌病的药物治疗，两性霉素B为治疗该病的首选药物，推荐剂量为 0.5～1.5 mg·kg-1·d-1[9]，持续用药6周以上，累计剂量达30mg/kg或总量达2000mg。但其副作用大，可发生肝肾功能损害、低钾血症、贫血、心律失常、过敏等严重的副作用。文中例1患者在静脉使用两性霉素B治疗过程中出现肝功损害，经调整两性霉素B剂量及保肝治疗后患者治疗得以完成。因两性霉素副作用大，目前已被毒副作用较小的两性霉素B脂质体代替。两性霉素B脂质体具有靶向释药的特性，主要靶细胞为吞噬细胞，因肺、脾、肝等脏器富含吞噬细胞，故两性霉素B脂质体给药后多分布在肺、脾、肝等器官；该药与两性霉素B比较有趋真菌感染灶的特性，在感染灶局部浓度较高，故杀菌作用强。该药患者耐受性更好，起始剂量一般为5mg·kg-1·d-1，持续用药6周以上，但其住院时间长，经济花费巨大。经济有效的治疗肺毛霉菌的方式应运而生，Mihara等[10]对小鼠进行雾化吸入两性霉素B脂质体的研究结果表明，该途径对感染肺毛霉菌病的小鼠可起到提高生存率及降低真菌负荷的效果。本文中例2患者未行手术治疗，也未静脉用药治疗，采用经支气管镜下反复多次注入两性霉素B脂质体局部治疗，最终患者痊愈，为患者大大的减少了痛苦，节约了大量的经济花费。而文中例1患者采用静脉给药两性霉素B联合手术治疗的方式，虽最终患者好转出院，但其住院时间长达3月，且承受了手术的痛苦，经济花费巨大。因此，文中例2患者采取的支气管镜下注入两性霉素B脂质体治疗肺毛霉菌病是一种较好的治疗方式，可供广大临床医师参考选择。