局部枸橼酸抗凝与全身肝素抗凝在ARDS并发AKI 患者CRRT 治疗中的效果比较

陆 伟 燕宪亮 刘 丽 鲁海艳 张高峰 张肖难

1.徐州医科大学研究生学院，江苏徐州 221000；2.徐州医科大学附属医院急救中心，江苏徐州 221000；3.安徽医科大学附属宿州医院重症医学科，安徽宿州 234000

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）发展过程中最常见、最严重的并发症之一，连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）是近年来血液净化治疗技术的一项重要进展［1-2］，可实现肾脏功能的替代。全身肝素抗凝是CRRT 治疗中较常用的一种抗凝方法，但是出血风险大，容易引起凝血功能障碍［3-4］。枸橼酸是一种新型的抗凝药物，在常规透析治疗中已显示出较多优越性［5］。有报道建议CRRT 期间首选枸橼酸抗凝治疗［6-7］。本研究选取ARDS并发AKI 患者，比较局部枸橼酸抗凝与全身肝素抗凝在CRRT 治疗中的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017 年3 月—2018 年9 月于江苏省苏州市立医院重症医学科就诊的ARDS 并发AKI 需行CRRT 治疗的患者36 例。采用随机数字表法将其分为肝素组和枸橼酸组，各18 例。肝素组男14 例，女4 例；年龄37～76 岁，平均（55.21±12.95）岁；急性生理和慢性健康状况Ⅱ（APACHEⅡ）评分16～27 分，平均（23.10±4.58）分；枸橼酸组男12 例，女6 例；年龄39～78 岁，平均（54.91±13.85）岁；APACHEⅡ评分16～27 分，平均（23.56±4.92）分。两组患者年龄、性别、APACHEⅡ评分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。纳入标准：①符合ARDS 并发AKI 的诊断标准［8］，需行CRRT 治疗；②本人签署知情同意书。排除标准：①恶性肿瘤；②伴慢性肾功能不全；③有CRRT 治疗史；④有肝功能衰竭、明显出血倾向等抗凝禁忌证。

1.2 方法

两组患者均采用连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVHF）治疗，应用颈内静脉置入12F 16 cm 益心达双腔中心静脉导管，采用金宝公司的PREISMA-FLEX 血滤机，血滤机参数设定：血液泵流速200 mL/h，置换液流速2300 mL/h；选择前+后稀释方式；置换液流速为35 mL/（kg·h）；血流量200～300 mL/min；部分血流动力学不稳定的患者根据检测的脉搏指示连续心排血量监测 （pulse in dicator continuous cardiac output，PICCO）数据，进行实时调整，液体平衡情况结合患者临床情况及目标值而定。

1.3 置换液配方

生理盐水（四川科伦药业股份有限公司，生产批号：20170115）2000 mL，灭菌注射水（华润双鹤药业股份有限公司，生产批号：201701002）500 mL，50%葡萄糖（万邦德制药集团股份有限公司，生产批号：20161028A）10 mL，25%硫酸镁（河北天成药业股份有限公司，生产批号：20170115007）3.2 mL，5%碳酸氢钠（江西抚州回音必东亚制药，生产批号：20170113A）125 mL，10%氯化钾（徐州莱恩药业有限公司，生产批号：20170115B）7 mL，10%葡萄糖酸钙注射液 （山东新华制药股份有限公司，生产批号：20161118C）单独泵入。

1.4 抗凝方法

枸橼酸组：①枸橼酸输入。在血路管的动脉端输入4%枸橼酸钠（四川科伦药业股份有限公司，生产批号：20170112）溶液，输入速度为血流速度的1.2～1.5 倍，10%葡萄糖酸钙在血路管的静脉端输入。②枸橼酸组在CRRT 开始治疗前，治疗中2、4、8、12、24、48 h 及CRRT 结束30 min 时检测滤器内游离钙离子浓度，根据iCa 调整枸橼酸剂量。使滤器后Ca2+浓度维持在0.2～0.4 mmol/L，体内游离Ca2+浓度维持1.0～1.2 mmol/L。

肝素组：肝素（北京赛升药业股份有限公司，生产批号：20170119001）负荷量50 IU/kg，维持剂量10～20 IU/min，根据活化部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）结果调整肝素剂量，在CRRT 开始治疗前，治疗中2、4、8、12、24、48 h 检测体内APTT 数值，使APTT 维持在45～65 s。

1.5 观察指标

比较治疗前后两组患者血肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平，APTT、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、血小板计数；比较两组患者滤器的使用寿命；观察并记录两组患者不良反应发生情况。

1.6 统计学方法

采用SPSS 15.0 软件对所得数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验。计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

32 例患者经治疗后均好转出院或转为门诊规律血液透析，4 例患者在住院期间死亡，其中3 例患者死因为多器官功能障碍综合征（MODS），1 例患者死因为感染性休克，死亡原因均与枸橼酸抗凝无关。

2.2 两组患者治疗前后BUN 和Cr 水平比较

治疗前，两组患者BUN、Cr 水平比较，差异均无统计学意义（均P ＞0.05）；治疗后，两组患者BUN、Cr水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（均P ＜0.05）；治疗后，两组患者BUN、Cr 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后BUN 和Cr 水平比较（mmol/L，）

表1 两组患者治疗前后BUN 和Cr 水平比较（mmol/L，）

注：BUN：血尿素氮；Cr：血肌酐

2.3 两组患者滤器使用寿命比较

肝素组滤器寿命短于枸橼酸组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组患者滤器使用寿命比较（h，）

表2 两组患者滤器使用寿命比较（h，）

2.4 两组患者治疗前后血小板计数、PT、APTT 比较

治疗前两组患者血小板、PT、APTT 比较，差异均无统计学意义（均P ＞0.05）；治疗后两组患者血小板计数均较治疗前下降，且PT、APTT 均较治疗前延长；治疗后肝素组血小板计数低于枸橼酸组，PT、APTT 长于枸橼酸组，差异均有统计学意义（均P ＜0.05）。见表3。

2.5 两组患者不良反应情况

研究过程中，两组患者均未出现活动性出血、心律失常、低血压等不良反应事件。

表3 两组患者治疗前后血小板计数、PT、APTT 比较（）

表3 两组患者治疗前后血小板计数、PT、APTT 比较（）

注：PT：凝血酶原时间；APTT：活化部分凝血酶原时间

3 讨论

ARDS 是引起AKI 最重要的原因之一，也是引起急危重症患者死亡最常见的原因之一［9-11］。CRRT 能够清除血液中小分子物质和炎症介质，稳定内环境，对血流动力学的影响较小，受到临床医师的青睐［12-13］。本研究中两组患者治疗后BUN 和Cr 水平均改善。

有效抗凝是CRRT 成功实施的前提，抗凝不充分可能导致滤器内凝血，会缩短滤器寿命、降低治疗效果、影响患者预后，有效抗凝可以保证CRRT 的顺利进行［14-15］。肝素具有价格便宜、体内代谢快、便于监测的优点，肝素抗凝的主要不良反应是出血。ARDS 患者粒细胞来源的弹性蛋白酶的数量增多同时活性增高，导致抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT Ⅲ）降解增加，易出现肝素抵抗［16-17］。据统计，危重症患者应用肝素全身抗凝的患者中10%～50%的患者出现不同程度的出血［18-20］。本研究显示，两组患者治疗后血小板计数均下降，凝血指标PT、APTT 均较CRRT 之前延长，治疗后枸橼酸组血小板计数高于肝素组，APTT、PT 低于肝素组，可降低出血风险。

近年局部枸橼酸抗凝在CRRT 中得到普遍应用，枸橼酸钠通过与血液中游离钙离子结合，鳌合成枸橼酸钙，以降低体外活性钙离子浓度，阻断凝血酶原向凝血酶的转化［21-23］。碳酸氢盐是枸橼酸在人体内分解代谢的产物，停止输入0.5 h 后，枸橼酸即被机体完全代谢。与肝素比较，这种抗凝剂的突出优点是出血风险低、生物相容性好［24-26］。本研究显示，与全身肝素抗凝比较，枸橼酸局部抗凝可以明显延长滤器寿命。然而本研究的入组标准仅局限于ARDS 合并AKI 需实施CRRT 的患者，无法说明一般重症患者CRRT 使用枸橼酸抗凝较肝素优越。因此针对枸橼酸抗凝和肝素抗凝在危重症患者中的应用需要进一步研究。