非小细胞肺癌脑转移患者临床特征及预后影响因素分析

杨思琦 姚 颐,2 宋启斌,2▲

1.武汉大学人民医院肿瘤中心，湖北武汉 430060；2.湖北省肿瘤精准医学研究中心，湖北武汉 430020

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均位于恶性肿瘤前两位［1］。尽管肺癌早期诊断和治疗方法已经有了很大的提高，肺癌的总体5 年生存率仅为15%～17%，而Ⅳ期肺癌患者的5 年生存率仅为3.3%左右［2］。其中局部复发及远处转移是导致肺癌预后较差的原因之一，其中以脑转移最为常见［3］。肺癌的脑转移发生率为23%～65%［4］，是最常见的颅内转移性肿瘤［5］。为了更好地了解非小细胞肺癌脑转移的特点以及预后，本文通过回顾性分析SEER 数据库2000—2005 年初诊并发器官转移的非小细胞肺癌患者，比较发生脑转移患者临床特点的差异，分析影响预后的因素，以期为临床中诊疗非小细胞肺癌脑转移及其预防提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

利用SEER*Stat（8.3.5 版本）搜索2000 年1 月—2005 年1 月初诊并发器官转移的非小细胞肺癌患者，共9411 例患者入组。将9411 例患者分为脑转移组（4299 例）和非脑转移组（5112 例）。纳入标准：①病理诊断为原发性非小细胞肺癌；②初诊时已并发器官转移；③具有明确的随访数据。排除标准：①非小细胞肺癌不是第一原发肿瘤；②随访数据不完整；③临床特征资料，包括原发肿瘤部位、组织学分级、Tumor 分期、N 分期等不完整。

1.2 观察指标

为了解影响非小细胞肺癌发生脑转移的因素以及发生脑转移患者的预后评估，对以下临床资料进行分析：年龄、种族、性别、肿瘤原发部位、组织学分级、病理类型、Tumor 分期（AJCC 7thedition）、N 分期（AJCC 7thedition）、转移部位（骨、肝）、转移灶手术。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0 和R×64 软件对所得数据进行统计学分析。计数资料采用例数或百分率表示，比较采用χ2检验；采用二元逻辑分析影响非小细胞肺癌发生脑转移的独立危险因素。

在预后分析时，应用Kaplan-Meier 法获得总生存（OS）曲线，生存率=（随访满n 年尚存活的病例数/开始随访的病例数）×100%。并通过R 软件3.4.4 版本“survival”包中Log-Rank 检验法筛选预后相关因素，再通过Cox 比例风险模型进行多因素分析影响非小细胞肺癌脑转移预后的独立因素。对于连续性变量年龄，通过X-tile 软件获取最佳截断值，并将年龄分为＜50 岁、50～＜60 岁、60～＜70 岁、70～＜80 岁、≥80 岁共五组。应用R 软件中3.4.4 版本中的“rms”包构建Nomogram 图并计算一致性指数（C-index），C-index 被用来评估Nomogram 图的预测价值，其最小值为0.5，最大值为1，指数越大，代表预测价值越高。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入患者的转移特征

本研究共纳入非小细胞肺癌器官转移患者9411 例，其中脑转移者4299 例（45.7%），非脑转移者5112 例（54.3%）。患者具体器官转移特征见表1。

表1 纳入患者具体器官转移特征

2.2 非小细胞肺癌脑转移的影响因素分析

两组年龄、种族、性别、病理类型、Tumor 分期、N分期比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。两组肿瘤原发部位及组织学分级比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。应用二元逻辑回归模型对以上差异有统计学意义的因素进行进一步分析，其变量赋值如表3 所示。结果提示，年龄、性别、病理类型、N 分期为影响脑转移的独立危险因素。见表4。

表2 非小细胞肺癌脑转移与临床病理因素之间的关系（例）

2.3 非小细胞肺癌脑转移的预后分析

预后分期中共纳入4299 例脑转移患者，中位随访时间为23 个月。4299 例非小细胞肺癌脑转移患者的中位生存时间为4 个月，1 年生存率为31.9%，3 年生存率为9.4%。单因素分析提示，年龄、种族、性别、肿瘤原发部位、组织学分级、病理类型、Tumor 分期及N 分期、骨转移、肝转移、手术治疗均与患者的生存预后显著相关（P ＜0.05）。见表5。

将单因素分析中差异有统计学意义的变量带入Cox 回归模型变量赋值表，Cox 回归模型变量赋值表如表6 所示，结果提示，年龄、种族、性别、组织学分级、病理类型、Tumor 分期、N 分期、骨转移、肝转移是非小细胞肺癌脑转移患者预后的独立影响因素 （P ＜0.05）。见表7。

表3 二元逻辑回归模型变量赋值表

表4 非小细胞肺癌脑转移二元逻辑回归分析结果

Nomogran 图（图1）纳入了多元Cox 分析中所有差异有统计学意义的预后影响因素，包括年龄、种族、性别、组织学分级、病理类型、Tumor 分期及N 分期、骨转移、肝转移，其对1 年和3 年生存率影响如图1所示。根据每一个特征的不同分类向上投射到小标尺（points）即可得出每一项的分值，分值越高，生存预后越差；将各项分值相加即为总分值，从总标尺（total points） 向下投射即可得出患者的生存率。此Nomogram 图可以根据不同患者自身的不同情况对其生存率做出个体化预测，提高预测效率及准确性。通过计算C-index 对Nomogram 图进行验证，C-index 为0.643，提示其具有良好的预测价值。

3 讨论

脑是非小细胞肺癌患者最常转移的部位之一［6］。并且一旦出现了脑转移，患者的预后是极差的，其自然生存的中位生存期仅为1 个月，使用激素后的生存期可延长至2 个月，若接受全脑放疗及其他辅助治疗后，中位生存期也仅仅可延长至3～6 个月［7］。因此非小细胞肺癌伴脑转移已成为目前国内外的研究热点［8］。在本研究中，只有脑转移的患者占初诊时出现器官转移患者的29.2%，仅次于只有骨转移患者（36.1%），高于只有肝转移患者（9.0%）。与现有报道结果相近［9］。本研究发现年龄为影响非小细胞肺癌脑转移的独立危险因素之一。年轻患者较年老患者更容易发生脑转移。与Dimitropoulo 等［10］的年龄＜60 岁增加脑转移发生风险性的结果相同。在Ballard 等［11］研究中表明，年龄是主要的预后指标，年轻患者位列治疗失败第一，其脑转移的风险高达44%。脑转移时间在年轻患者中明显缩短（13.5 个月比19.5 个月），亦提示年轻患者相对于年老患者更易发生脑转移［12］。

表5 非小细胞肺癌脑转移预后的单因素分析结果

表7 非小细胞肺癌脑转移预后的多元Cox 分析结果

图1 Nomogram 图对1 年、3 年总生存率的预测结果

除此之外，本研究发现，女性患者发生脑转移的概率显著高于男性。该结论与一部分研究结论相悖［13］。从发病角度考虑，鳞癌在男性中高发，而腺癌好发于女性，腺癌也更容易通过血行转移至中枢神经系统［14-16］，此方面还需进一步的研究来证实以上推测。非小细胞肺癌的病理类型也会影响脑转移发生的概率，本研究中，腺癌发生脑转移的概率显著高于鳞癌。已有研究证实［17］，腺癌发生中枢神经系统转移的概率最高，其可能原因是肺腺癌主要以浸润式生长为主，并且腺癌发生血行转移的机会相对较大。并且，随着N 分期的升高，脑转移发生的概率随之降低，原因可能与较大范围的淋巴结转移更容易导致首发肝转移，而不是脑转 移［18］。

在非小细胞肺癌脑转移的预后分析中，可以发现伴有脑转移的患者远期生存情况较差，与国内大部分报道结果相似［19］。提示在欧美等发达国家，伴有脑转移的非小细胞肺癌患者诊疗情况同样不容乐观［20］。在本研究中，年龄大、白种人、男性患者、组织学分级越高、鳞癌、Tumor 分期及N 分期越高，并且伴有骨转移和肝转移的患者，预后越差。年龄作为影响人生理机能以及对于对于治疗耐受性的重要因素之一，对预后的影响也举足轻重［21］。而种族作为影响预后的指标之一，原因可能与人群的基因差异、社会环境以及生活习惯等有关［22］。并且男性患者作为肺癌的高发人群，易于接触粉尘与吸烟等因素也可能成为导致男性预后较差的原因［23-25］。除此之外，组织学分级、Tumor 分期及N 分期越高的患者，肿瘤细胞分化程度越差，恶性程度越高，因此患者的预后也相对较差。并且，鳞癌患者预后较差的原因可能包括：①鳞癌好发于男性，而男性患者生存预后较差；②鳞癌多见于中央型肺癌，并且早期易发生淋巴结转移［26］。另外，伴有骨转移或肝转移往往提示肿瘤临床进展较快，难以控制，预 后 也因此 较 差［27］。

非小细胞肺癌患者脑转移的过程所涉及的途径和机制众多［28］，而本研究仅从临床病理特征的角度探索影响脑转移发生和预后的因素。并且基于SEER 数据库的回顾性研究本身可能存在一定的选择性偏倚［29］，所得到的结果仍需进一步回顾性或前瞻性研究证实。