肝复乐联合肝动脉化疗栓塞术治疗肝细胞癌有效性的meta 分析

晏远智 唐 恒 游 晶

1.昆明医科大学第一附属医院药剂科，云南昆明 650031；2.国家卫健委毒品依赖和戒治重点实验室，昆明医科大学第一附属医院感染性疾病科，云南昆明 650031

肝细胞癌（HCC）已成为全球第六大恶性肿瘤［1-2］，当前，经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）作为治疗HCC 的主要疗法之一，在临床得到广泛使用［3-4］。研究发现［5-7］，肝复乐辅助TACE 治疗能够明显提高化疗效果，延长患癌生存期，保护患者的肝功能和免疫功能，联合用药在临床也较常见。而截止目前，关于肝复乐协同TACE 治疗HCC 的荟萃分析较少。因此，本研究采用Cochrane 系统评价的方法对肝复乐联合TACE治疗HCC 的效果进行评价，以期为临床用药提供确切的循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

①研究类型：国内外公开发表的随机对照试验（RCT），语种限定为中文和英文。②研究对象：已确诊的HCC 患者，患者年龄、性别不限。③干预措施：试验组采取TACE 联合肝复乐治疗，对照组采取单纯TACE 治疗。④结局指标：有效率（ORR）、肝功能［丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷氨酰转肽酶（GGT）］、甲胎蛋白（AFP）、生存率。⑤排除标准：非RCTs、会议摘要、综述、未明确结局指标、重复发表和无法获取全文的文献。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、Medline、EMBase、CochraneLibrary、CBM、中国知网、万方及VIP 数据库。检索时间均为建库至2019 年12 月。中文检索词：肝复乐、肝癌、肝动脉栓塞化疗术；英文检索词：hepatocellular carcinoma、transcatheter arterial chemoembolization、TACE、ganfule。

1.3 资料提取与质量评价

由两名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。采用Cochrane 手册推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价，包括：①随机序列生成；②分配隐藏；③实施者和参与者双盲；④结果评估采用盲法；⑤结果数据不完整；⑥选择性报告；⑦其他偏倚。

1.4 统计学方法

采用RevMan5.3 统计学软件进行数据分析。分别以加权均数差（MD）和相对危险度（OR）作为计量资料和计数资料的效应统计量，计算95%置信区间（CI）。采用Q 检验法评价文献研究的异质性，当I2＜50%，P ＞0.1 时，采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。对分析结果行敏感性分析，以倒漏斗图评价发表偏倚。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

最终纳入11 篇［8-18］文献，均为中文文献。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献基本特征及文献质量评价结果

共纳入900 例患者，其中试验组459 例，对照组441 例，见表1。11 篇［8-18］文献均为RCTs，8 篇［8-9,11-15,18］采用随机方法，8 篇［8-9,11-15,18］采用分配隐藏，方法学质量评价和偏倚风险见图1～2。

表1 纳入文献基本特征

图1 纳入研究的方法学质量评价

图2 偏倚风险图

2.3 meta 分析结果

2.3.1 两组ORR 比较 7 篇［8,11-15,17］报道了ORR，异质性结果P=0.71，I2=0%，采用固定效应模型分析。结果显示，试验组ORR 高于对照组（OR=2.05，95%CI：1.41，2.97，P=0.0001）。见图3。

2.3.2 两组ALT 比较 6 篇［11-13,15-16,18］通过ALT来评价患者肝功能，异质性结果P ＜0.000 01，I2=93%，采用随机效应模型分析。结果显示，试验组ALT 水平低于对照组（MD=-53.86，95%CI：-73.33，-34.38，P ＜0.000 01）。见图4。

2.3.3 两组GGT 比较 4 篇［11-13,16］通过GGT 来评价患者肝功能，异质性结果P=0.14，I2=45%，采用固定效应模型分析。结果显示，试验组GGT 水平低于对照组（MD=-142.46，95%CI：-152.88，-132.04，P ＜0.000 01）。见图5。

2.3.4 两组AFP 比较 5 篇［11-13,16,18］报道AFP。异质性结果P=0.92，I2=0%，采用固定效应模型分析。结果显示，试验组AFP 水平低于对照组（MD=-46.18，95%CI：-55.70，-36.67，P ＜0.000 01）。见图6。

2.3.5 两组半年生存率比较 4 篇［9-10,17-18］报道了半年生存率，异质性结果P=0.08，I2=55%,采用随机效应模型分析。结果显示，试验组半年生存率高于对照组（OR=3.65，95%CI：1.57，8.51，P=0.003）。见图7。

图3 两组ORR 比较森林图

图4 两组ALT 比较森林图

图5 两组患者GGT 比较森林图

图6 两组AFP 比较森林图

图7 两组半年生存率比较森林图

2.3.6 两组1 年生存率比较 7 篇［8-10,14,16-18］报道了1 年生存率，异质性结果P=0.74，I2=0%，采用固定效应模型分析。结果显示，试验组1 年生存率高于对照组（OR=2.09，95%CI：1.47，2.96，P ＜0.0001）。见图8。

2.3.7 两组2 年生存率比较 3 篇［8,10,14］报道了2 年生存率，异质性结果P=0.93，I2=0%，采用固定效应模型分析。结果显示，试验组2 年生存率高于对照组（OR=2.12，95%CI：1.21，3.72，P=0.008）。见图9。

2.4 敏感性分析和发表偏移评价

图8 两组1 年生存率比较森林图

图9 2 组两年生存率比较森林图

对患者2 年生存率做敏感性分析发现，剔除郝明志等［10］的研究后，余下研究两组2 年生存率比较，差异无统计学意义（OR=2.01，95%CI：0.91，4.46，P=0.09）。对其做漏斗图分析，结果显示漏斗图不对称，提示可能存在发表偏倚。见图10。

3 讨论

目前，TACE 是治疗HCC 应用最广泛的方法。肝复乐联合TACE 治疗HCC，从有效率、肝功能、术后肿标水平及患者生存率方面均优于单纯TACE 治疗，尤其在降低ALT、GGT、AFP 指标，提高1 年生存率方面效果突出，提示肝复乐联合TACE 治疗具有良好的协同作用。

肝复乐是由党参、黄蓖、鳖甲、白术、土鳖虫、重楼、陈皮等20 余种中药组成的中成药，其功效为软坚化瘀、健脾理气、清热解毒，临床主要用于以肝瘀脾虚为主证的原发性肝癌［19］，肝复乐对改善HCC 患者临床症状，抑制瘤体生长，提高免疫功能有一定的作用，并有保护肝功能、降低TACE 毒副反应、抑制乙肝病毒复制及抗纤维化等功效［20-23］，所含成分土鳖虫有抑制血管内皮生长因子（VEGF）的作用，能够延缓癌细胞增殖速度，促进HCC 患者生存期的延长［24-25］。临床建议患者在行TACE 前即开始服用肝复乐胶囊，3 个月为一疗程。

图10 患者2 年生存率的漏斗图分析

出现发表偏倚的原因：①由于当前就患者2 年生存率研究的RCTs 仅有3 篇［8，10，14］，样本量相对较少，和其他组比较具有较宽的CI 值，不能排除统计误差的可能；②郝明志等［10］研究两组生存率差异大，而其余两篇［8，14］研究差异不显著，提示与单纯TACE 比较，联合肝复乐在提高HCC 患者远期生存率方面获益不明显，未来尚需更多随访样本加以证实。其余meta 分析结果比较稳定。

本次研究的局限性为：第一，部分研究的方法学质量不高，未提及随机分配的方法和分组隐藏，可能存在偏倚；第二，目前就两者联用对HCC 患者远期疗效的文献较少，今后有待开展更多严格设计的、大样本、高质量的RCTs，以进一步完善系统评价结果。