前哨淋巴结阴性乳腺癌病人腋窝低位淋巴结清扫

温 涛，方 珍，王 科，佘秋熳，郑晶燕，黄凯明，施 勇

（温州医科大学附属第六医院 丽水学院第一附属医院 丽水市人民医院甲状腺乳腺外科乳腺疾病诊治中心，浙江 丽水 323000）

乳腺癌前哨淋巴结活检手术（sentinel lymph node biopsy,SLNB）日趋成熟。SLN阴性病人无需进一步行腋窝淋巴结清扫，已成共识[1-4]。但腋窝淋巴结存在“跳跃转移”以及“转移个体化”现象[5]，导致SLN阴性而腋窝淋巴结转移情况的发生。临床上低估病理分期，降低治疗强度，影响此类病人的预后。本研究对腋窝低位淋巴结解剖区域进行边界划分，收集718例接受单纯乳房切除同时SLN阴性的病人，术后均送检腋窝低位淋巴脂肪组织，分析其临床病理特征，探讨腋窝低位淋巴结清扫的必要性和安全性。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析2015年1月至2017年1月丽水市人民医院甲状腺乳腺外科乳腺疾病诊治中心及上海交通大学医学院附属瑞金医院外科乳腺疾病诊治中心行单纯乳房切除同时SLN阴性的718例女性病人，均进一步行腋窝低位淋巴结清扫术。平均年龄（57.1±12.2）（27～91）岁。病人穿刺病理或活检病理检查均证实为浸润性乳腺癌。不包括：初诊T4或Ⅳ期乳腺癌；接受新辅助治疗；术前穿刺证实腋窝淋巴结转移。

二、研究方法

（一）腋窝SLNB

SLNB采用1%亚甲蓝作为示踪剂，注射用生理盐水1∶1稀释至0.5%。术前5～10 min将亚甲蓝稀释液4 mL注射于病人乳晕区3、6、9及12点位皮下，并行局部按摩。术中摘除蓝染淋巴结、蓝染淋巴管进入的淋巴结及局部触诊质硬可疑的淋巴结，作为SLN送快速冷冻病理检查。SLN快速冷冻病理检查结果阴性的病例，进一步行单纯乳房切除后加腋窝低位淋巴结清扫术[6-8]。

（二）腋窝低位淋巴结清扫

内至前锯肌外侧缘，外至背阔肌前缘，自第2肋间臂神经起，由上而下分离解剖。仔细解剖腋窝低位淋巴结区域。注意区域的筋膜与层次，保护第2肋间臂神经，完整地剥离腋窝低位淋巴脂肪组织（见图1）。切除标本送检常规石蜡切片及HE染色检查。

（三）数据收集

采集病人的年龄、体质量指数、初潮年龄、月经状态、肿瘤部位、腋窝淋巴结触及情况、肿瘤直径、病理类型、组织学分级。记录脉管癌栓、神经侵犯、雌激素受体（estrogen receptor,ER）、孕激素受体（progesterone receptor,PR）、HER2、Ki67表达、分子分型、SLNB数目、腋窝低位淋巴结数目、腋窝低位淋巴结转移数目。采用2013年St Gallen国际乳腺癌专家共识分子分型标准。①Luminal A型：ER+、PR+、HER2-，Ki67低表达（＜14%）。②Luminal B型分为：a.HER2阴性型，ER+、PR+、HER2-，Ki67高表 达（≥14%）；b.HER2阳 性 型，ER+、PR+、HER2+，不论Ki67表达水平。③HER2过表达型：ER-、PR-、HER2+。④三阴型：ER-、PR-、HER2-[9]。肿瘤部位分为外上、外下、内下、内上、乳头乳晕区5个区域。

图1 腋窝低位淋巴结清扫边界

三、统计学方法

采用SPSS 25.0进行数据统计分析。采用频率和百分比描述计数资料。采用卡方检验或Fisher精确检验行单因素分析。样本量n＜40或理论频数T＜1时采用Fisher精确检验。多因素Logistic模型行回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、SLN阴性病人的腋窝低位淋巴结转移

本研究718例乳腺癌病人行单纯乳房切除+SLNB。病人均清扫腋窝低位淋巴脂肪组织和常规病理检查。SLN检出率95.7%（687/718），平均检出（3.8±2.2）（0～15）枚，术中快速冷冻病理检查结果均阴性。腋窝低位淋巴结检出率95.5%（686/718），平均检出腋窝低位淋巴结（9.4±5.7）（0～21）枚。其中腋窝低位淋巴结转移40例（5.6%），阴性678例（94.4%）。腋窝低位淋巴结转移病人中，1枚转移22例（55%），2枚转移11例（27.5%），≥3枚转移7例（17.5）。

二、腋窝低位淋巴结转移临床病理特征的单因素分析

研究发现腋窝低位淋巴结转移与腋窝淋巴结触及情况、SLNB数目、脉管癌栓、神经侵犯、HER2、分子分型显著相关。腋窝淋巴结不可触及与可触及的病人，腋窝低位淋巴结转移率分别为4.3%、17.4%，P＜0.001。SLNB数目为≤2、3～4、≥5枚的病人，腋窝低位淋巴结转移率分别为9.6%、3.8%、4.1%，P=0.011。脉管癌栓阴性与阳性的病人，腋窝低位淋巴结转移率分别为4.7%、17.0%，P＜0.001。神经侵犯阴性和阳性的病人，腋窝低位淋巴结转移率分别为5.1%、18.5%，P=0.003。HER2阴性和阳性的病人，腋窝低位淋巴结转移率分别为4.3%、9.0%，P=0.016。分子分型为Luminal A、Luminal B（HER2阴性）、Luminal B（HER2阳性）、HER2过表达、三阴型的病人转移率分别为6.6%、3.8%、11.3%、6.5%、2.3%，P=0.038。乳腺癌腋窝低位淋巴结转移临床病理特征的单因素分析见表1。

表1 乳腺癌腋窝低位淋巴结转移临床病理特征的单因素分析（n=718）

续表1 乳腺癌腋窝低位淋巴结转移临床病理特征的单因素分析（n=718）

三、腋窝低位淋巴结转移临床病理特征的多因素分析

选取单因素分析中差异有统计学意义的6个变量进行多因素Logistic分析，包括腋窝淋巴结触及情况、SLNB数目、脉管癌栓、神经侵犯、HER2和分子分型。结果显示，腋窝淋巴结触及情况、SLNB数目、脉管癌栓、神经侵犯和分子分型具有统计学意义（P＜0.05）。乳腺癌腋窝低位淋巴结转移临床病理特征的多因素分析见表2。

表2 乳腺癌腋窝低位淋巴结转移临床病理特征的多因素分析（n=718）

四、腋窝低位淋巴结清扫发生的并发症与术后随访

腋窝低位淋巴结清扫病人术后恢复可，切口Ⅰ期愈合，均在术后1～2周拔出引流管。中位随访27.9个月，上肢淋巴水肿5例（0.7%）。无上肢功能障碍发生。上臂内侧及腋部皮肤感觉正常，均未出现局部皮肤麻木、感觉障碍等情况。14例病人出现复发或转移，其中胸壁复发4例，骨转移4例，肝转移2例，对侧乳腺转移4例，均未死亡。5例病人出现除乳腺癌外第二原发恶性肿瘤。3例病人死亡，死因均为心脑血管意外。

讨 论

乳腺癌手术方式经历了从传统根治术到扩大根治术、改良根治术、单纯切除及保乳术的转变，目前已逐渐转向微创精准医疗模式。腋窝淋巴结作为乳腺癌病人预后的重要因素之一[10]，其处理方式也随之发生改变。SLNB目前已成为腋窝淋巴结阴性早期乳腺癌病人腋窝处理的金标准[4，11]。Z0011临床试验研究（ACOSOG）结果显示，对于cT1-2N0、SLN 1～2枚转移的乳腺癌病人，接受保乳手术和术后放疗，SLNB组与腋窝淋巴结清扫组相比较，其局部复发率、无病生存率、总生存率差异无统计学意义[9，12-13]。SLN是原发肿瘤引流区域的特殊淋巴结，是原发肿瘤发生淋巴结转移必经的第一站淋巴结。SLN作为阻止肿瘤细胞从淋巴道扩散的屏障，其临床意义已受到重视[10]。但腋窝淋巴结转移仍存在“跳跃转移”以及“转移个体化”现象，导致SLN假阴性的发生。本研究SLN阴性而腋窝低位淋巴结转移的病人40例，转移率5.6%（40/718），与国内、外报道的平均水平（5%～7%）[14-15]一致。

若根据术中SLN结果决定是否施行腋窝淋巴结清扫，则可能低估了腋窝分期，降低治疗强度，势必影响此类病人的预后。腋窝淋巴结清扫虽能准确评估腋窝淋巴结状态，但术后并发症发生较多，如上肢淋巴水肿、局部疼痛、肩关节活动受限等[16-17]。腋窝清扫范围越大，并发症发生率越高[18]。腋窝低位淋巴结清扫既能弥补SLN假阴性带来的低估后果，又能有效避免因不必要腋窝清扫而出现的相关并发症。然而腋窝低位淋巴结的解剖区域目前尚未明确划分，且腋窝低位淋巴结清扫的安全性和必要性目前也无明确证据。

由于腋窝淋巴结转移存在“跳跃转移”以及“转移个体化”现象[5]，SLN必然存在假阴性的可能。本研究纳入718例女性病人，SLN假阴性率为5.6%（40/718）。若根据术中SLN阴性结果而未进一步行腋窝淋巴结清扫，则由于未准确评估腋窝淋巴结状态，可能导致临床治疗决策偏差。本研究单因素分析发现腋窝低位淋巴结转移与腋窝淋巴结触及情况、SLNB数目、脉管癌栓、神经侵犯、HER2、分子分型显著相关。术前腋窝淋巴结可触及时，腋窝低位淋巴结转移率显著增加（P＜0.001）。存在脉管癌栓，明显增加腋窝低位淋巴结转移率（P＜0.001）。神经侵犯亦明显增加腋窝低位淋巴结转移率（P=0.003）。HER2阳性病人的腋窝低位淋巴结转移率明显增加（P=0.016）。分子分型为HER2过表达型病人的腋窝低位淋巴结转移率明显增加（P=0.038）。多因素分析发现，腋窝淋巴结触及情况、SLNB数目、脉管癌栓、神经侵犯、分子分型为HER2过表达型是腋窝低位淋巴结转移的独立危险因素。对于有以上5类高危因素的病人，在SLN阴性的情况下进一步行腋窝低位淋巴结清扫完全必要。

上肢淋巴水肿的发生跟手术时逆向腋窝淋巴结示踪剂（axillary reverse mapping,ARM）显示的引流上肢淋巴液的淋巴结清扫相关[19]，而ARM淋巴结位置基本位于腋静脉下方、第2肋间臂神经上方[20]。本研究将腋窝低位淋巴结解剖区域边界定义为：上缘为第2肋间臂神经，内侧为前锯肌外侧缘，外侧至背阔肌前缘。本研究术后中位随访27.9个月，上肢淋巴水肿5例，发生率0.7%（5/718），有效地保留ARM淋巴结，显著降低上肢淋巴水肿发生率。由于术中有效地保留第2肋间臂神经，病人术后上肢内侧皮肤感觉功能正常，无局部皮肤麻木和感觉障碍等。术后切口均Ⅰ期愈合，均在术后1～2周拔除引流管。拔管时间未明显延长。所以，对SLN阴性的病人进行腋窝低位淋巴结清扫是安全的。

行单纯乳房切除且SLN阴性的病人，5.6%存在腋窝低位淋巴结转移。对于术前腋窝淋巴结可触及、SLNB数目≤2枚、存在脉管癌栓、神经侵犯或分子分型为HER2过表达型的病人，在SLN阴性时建议进一步行腋窝低位淋巴结清扫术。本研究为回顾性，尚需前瞻性多中心临床研究，验证腋窝低位淋巴结转移的高危因素与远期复发及生存之间的关系。

部分数据来源：上海交通大学乳腺癌数据库（Shanghai Jiaotong University Breast Cancer Database,SJTUBCDB）。