关于古代经典名方中“粗末”的考证

姜云耀，刘 楠

（1. 清华大学药学院中药研究院 北京 100084；2. 北京盈科瑞药物安全有效性研究有限公司 北京 102206）

2018年4月，国家中医药管理局发布了《古代经典名方目录（第一批）》。古代经典名方是我国中药方剂的瑰宝，是历代医家临床实践经验的汇总，凝聚了中医药人几千年的智慧。关于古代经典名方的解释，最早见于国家食品药品监督管理局发布的《中药注册管理补充规定》，文中提出“来源于古代经典名方的中药复方制剂，是指目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂。”《中华人民共和国中医药法》对古代经典名方作出明确定义：“是指至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂。”《中医药法》同时明确，生产符合国家规定条件的来源于古代经典名方的中药复方制剂，在申请药品批准文号时，可以仅提供非临床安全性研究资料。2018 年发布的《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》再次提出，符合要求的经典名方制剂申请上市，可仅提供药学及非临床安全性研究资料，免报药效学研究及临床试验资料。2018 年11 月，国务院发布的《2018 年深入实施国家知识产权战略加快建设知识产权强国推进计划》中第21条：“加强古代经典名方类中药制剂知识产权保护”。连续出台的一系列关于古代经典名方的政策法规，点燃了企业开发经典名方制剂的热情，为中药企业发展带来了新的生命力[1]。

2019 年3 月22 日，国家药监局综合司公开征求古代经典名方中药复方制剂及其物质基准申报资料要求（征求意见稿）意见，对古代经典名方中药复方制剂及其物质基准在申报中涉及的项目进行了详细要求，并新增了“申报材料资料说明”。由于古代医籍中对方剂细节记载的缺乏，在开展古代经典名方的研究中会遇到各种细小而又没有明确答案的问题，“粗末”就是其中之一。据统计，《太平惠民和剂局方》中有77方以粗末形式入药，《圣济总录》中有86 方，《兰室秘藏》中有26 方，《丹溪心法》中有13 方，《普济方》中提及粗末的地方更是多达481处。在《古代经典名方目录（第一批）》的100 首方剂中，共涉及四种剂型，分别是汤剂、散剂、煮散和膏剂，其中煮散是通过将中药材加工成粗末进行煎煮，去滓或带滓服用的剂型[2-3]。煮散应用历史悠久，从先秦时期《黄帝内经》，到东汉时期张仲景的应用，再至宋的盛行，金元、明、清等朝代的沿用，煮散这一剂型已经经历了两千多年的传承，直至现代还有很多医家喜欢用煮散剂[2,4]。

煮散剂之所以能沿用至今，与其自身的优势密不可分。首先，中药加工成粗末后有利于药材中有效成分的浸出和煎出，节省时间，适合急症患者；其次，由于药材制成粗末后，其与溶剂接触的表面积增加，从而增加有效成分的溶出率，节省药材；再次，能节省患者就医成本，适合慢性病患者；最后，煮散剂便于患者携带，占体积更小[5-6]。顾志远等[7]的研究显示，将番泻叶粉碎后进行沸水冲泡的浸出率显著高于生药冲泡和煎煮的浸出率。战克勤等[8]报道了芡实经粉碎和捣碎后的煎出率比完整品高，总煎出物是完整品的3.5倍。刘生友[9]的试验结果表明，粉碎和捣碎后的龟板和龟甲的煎出率均明显高于饮片。孙凤荣[10]对四逆汤饮片和颗粒入药进行了比较研究，结果表明四逆汤颗粒入药具有比饮片入药更高的利用率。孙莉华等[11]研究认为，中药经捣碎后再进行煎煮既能提高水煎出物的量，又可提升挥发油的煎出率。冯敬群等[12]研究显示，草蔻等5 种中药经捣碎后进行煎煮明显提高了挥发油的含量。

此外，在第一批《古代经典名方目录》中提到“㕮咀”“咀”“末”“粗末”等词汇的有23 首，占第一批方剂总数的23%。因此，明确粗末的具体粒径范围，对古代经典名方的复制和研究都具有十分重要的意义。

早在东汉时期，张仲景在《伤寒杂病论》中就有方剂“末”的记载，例如：防已黄芪汤方、薏苡附子败酱散方、五苓散方、下瘀血汤方和小半夏汤方等31 首方剂采用了“剉如麻豆大”“杵为末”“捣为末”“末之”“为末”和“捣筛”。东晋葛洪对“末”已有较多记载和应用，并给予解释。《肘后备急方》中记载：“凡云末之，是捣筛如法”。并有“捣为末”“碾为末”“捣罗为末”“杵为末”“研细为末”“熬为末”“捣筛为末”，以及“细末”“捣罗为细末”的应用，虽没有提及粗末，但已区分开了“末”与“细末”。到了南朝时期才有了对“粗末”的记载，陶弘景在《本草经集注》中对水银的介绍时写道：“出于丹砂者，是今烧粗末朱砂所得”。这也是目前可查到的最早的记载粗末的医书。唐代孙思邈在《备急千金要方》中也有对“末”的解释：“凡云末之者，谓捣筛如法也。”除此之外，在入山草辟众蛇方中写道“雄黄、干姜、麝香（各等分）上三味，捣为粗末”，这才有了制备粗末的记载。

在中国现存最早的医书《五十二病方》中有“令大如答”的描述，古语“答”即是小豆的意思。陶弘景在《本草经集注》中写道：“旧方皆云㕮咀者，谓秤毕捣之如大豆者，又使吹去细末，此于事殊不允；药有易碎、难碎，多末、少末，秤两则不复均，今皆细切之。”认为旧方中的“㕮咀”就是用臼杵捣碎成大豆大小，现在都应再切细一些。《新修本草》中有“捣如米粒”“细切如粟”的描述。《外台秘要》中有“切如博棋子”“切如豆粒大”“切如麻豆”“切如豆”“切如小豆”的记载。《太平圣惠方》中有“锉如豆大”“切如豆大”的描述。《圣济总录》中写道：“古方、汤法㕮咀，谓锉如麻豆，散法冶罗，谓冶择捣罗，盖卒病贼邪，须汤以荡涤，久病痼疾，须散以渐渍，近世一切为散，遂忘汤法，今以锉切㕮咀，或粗捣筛之类为汤，捣罗极细者为散，又如丹、丸、膏煎之名”。意思为古方煎煮汤剂都是用“㕮咀”法，也就是锉如麻豆大，而现在新兴的方法是用“粗捣筛”，而“捣罗极细”则用于散剂或丹、丸、膏，可以推测“粗捣筛之”就是制备粗末的方式。由此可见，古代医学家在煎制药时，凡是需要粉碎的，除散、丹、丸、膏外基本都以“麻豆”“豆”“大豆”和“小豆”为标准。麻豆又称豌豆、青豆、荷兰豆等，豆粒大小不均，直径一般在5 ～10 mm[13-14]；大豆直径一般在5 mm 左右，稍大的可达7 mm左右；一般小豆长5 ～8 mm，直径为3 ～5 mm。

那么，在现代计量单位中，粗末应该以多少为标准呢？中医研究院中药研究所（2005 年更名为中国中医科学院中药研究所）于1961年在《中医杂志》发表的题为《中药汤剂粗末煎药的初步介绍》[15]的文章中认为“将饮片碎为粗末，打碎的程度以小绿豆粒大小为合宜”，同时介绍“不易成末的药物如熟地、天冬之类可用刀切碎，丝瓜络、大腹皮、竹茹之类可用剪刀剪碎；花蕊石、紫石英、牡蛎之类可用铜臼打碎”。许昌远[16]认为，粗末就是绿豆粒大小的颗粒，以粗末形式应用的汤剂称之为煮散。赵合群[17]也有相同的观点，即粗末为绿豆粒大小的颗粒，以粗末为原料应用的汤剂为煮散。一般绿豆粒的直径在3 mm 左右，稍小的可能不足2 mm，稍大的可至4 mm以上。因此，按一般绿豆粒大小为标准，粗末粒径应在2 ～4 mm 之间。由南京中医学院主编于1988 年出版的《中药名词术语解释》[18]中解释煮散时写道：“将药物碾成粗末（大小以2 mm 及4 mm 粒度最佳）进行煎煮的方法称之煮散”。认为用于煎煮的粗末大小以2 mm 及4 mm 粒度最佳。段维和在发明专利“藤木类中药材粗末的制备方法”[19]中描述粗末为：“直径（或长径）基本在1 ～4 mm 左右的粒、片等形状”。蒙光荣等[20]在《中药汤剂粗末煎药的实验研究》中将粗末分为粗号、中号和细号，粒度依次为4 mm、2 mm 和1 mm。文章通过对泻心汤、四逆汤、四物汤、芩芍汤、钤胃汤和归脾汤的研究，证明了与饮片相比用粗末煎汤可提高总蒽醌、总糖及总生物碱等总煎出物量，但粗末粒度在1 ～4 mm 间相差不大，故认为“粉碎成火麻仁或绿豆大（约2 ～4 mm）为宜”。蒙光荣等[21]通过实验证明，用黄芩和防己的粗末（2 ～4 mm）煎制汤剂，主成分煎出量均较饮片煎制有提高。治湿疹汤中黄芩改用粗末煎药可节约1/3 的用药，防己以粗末用药可节约药材1.22 倍。李德敏等[22]用处方量50%的2 mm 甘草粗末与全量饮片对比研究，结果发现半量粗末比全量饮片的煎煮效率高。刘中煜[23]通过对甘草饮片与粗末（1.5 mm ～2 mm）煎出有效成分的比较研究，证明粗末比饮片煎出成分要多，粗末5.01 g 便可以煎出相当于10 g 饮片所煎出的甘草酸量。因此，建议将甘草饮片碾成1.5 mm ～2 mm粗末状入煎。张玉芳等[3]在《煮散常用量标准化研究》中认为，粗末是煮散的原料，颗粒直径为2.8 mm ～9 mm。虽认同煮散的原料是粗末，但定义粗末粒径的范围过大，5 ～9 mm的粒径明显大于一般绿豆的大小，也与其他的研究报道不符。

此外，另有一些报道虽然没有直接提及“粗末”，但对中药粉碎的最佳粒度进行了研究。王晓晨[24]对甘草的水煎工艺进行了研究，结果显示甘草的饮片粒径对甘草酸的浸出率影响最显著，甘草的粉碎粒径在2.5 mm 左右时，甘草酸的浸出率达到最大值。黄昆[25]对黄芩煎煮工艺及最佳粉碎粒度的研究显示，黄芩的粒径是影响浸出率的最重要因素，黄芩的粉碎粒径在1.5 ～2.5 mm 时，黄芩苷的浸出率最高。丁青龙等[26]采用正交试验，以检出率和小檗碱含量为指标比较研究粒度为5 目、20 目、30 目的黄柏颗粒，结果显示5 目的黄柏颗粒煎出率和煎液中的小檗碱含量最高。程鸿齐等[27]采用正交试验，比较粒度为5 目、20 目、30 目的黄芪颗粒煎出率及煎液中的黄芪总甙含量，结果显示5 目的黄芪颗粒煎出率和煎液中的黄芪总甙含量最高。董霄汉等[28]研究认为，煮散粒径的大小应根据药材的质地、成分和致密度的不同,提出不同的标准：花叶、草类等组织疏薄，溶媒容易浸入的药材粒径在4 mm左右为最佳；桂枝、桑枝等植物茎类和蜈蚣、乌梢蛇、全蝎等动物类药材粉碎粒径应为2 ～4 mm；种子、果实、根茎、木质、藤类等组织致密、坚硬的药材粒径在1 ～2 mm 较好；山药、天花粉、薏苡仁等淀粉含量较多的药材及黄柏、白及等粘液汁较多的药材最佳粒径为2 mm 或更大一些。任大伟等[29]通过对丁香、大茴、陈皮、薄荷和苍术五种药材的饮片和六个粒度等级的颗粒进行煎煮后测得0.9 mm、2 mm、4 mm 三个粒度的挥发油类物质煎出效果较好,其煎液中挥发油含量大于传统饮片及粒度在6 mm 以上和0.28 mm 以下的颗粒药材煎液中的含量。刘根凡等[30]对黄芩饮片的最佳粒径进行实验，结果显示粒径范围在2 ～3 mm 时黄芩苷的溶出量最大，并显著大于粒径在1 mm 以下和4 mm 以上的黄芩饮片。可见粒径过大或过小都不利于中药饮片中有效成分的煎出。郭玉勤等[31]对煮散中药材饮片粉碎后的最佳粒径进行了总结，认为花叶和草类等组织疏松的药材粒径在4 mm 左右比较适宜；植物茎、动物和虫类等药材最佳粒径应为2 ～4 mm；种子、果实、根茎和藤类等组织致密的坚硬药材适宜粒径应在1 ～2 mm 左右；山药、天花粉、薏苡仁、白芨、黄柏等淀粉较多或粘液汁多的药材最佳粒径应为2 mm或更大些。黄昆等[32]通过对中药粉碎的应用研究认为，提高中药粉碎度虽然具有提高药效等优点，但不宜粉碎过细，否则，将会导致新的问题产生，如粉碎过细会加强吸附作用，从而限制有效成分扩散速度；虽然有效成分溶出增加，但也会同时增加其他成分的溶出，有可能发生新的不良反应。方士年等[33]认为，对中药材进行适度粉碎后使用有助于提高疗效、节省药材，但粉碎过细会使杂质浸出增多，粘性增大，煎煮时容易发生糊化。

可见，2 ～4 mm 的粒径范围符合大多数研究者对“粗末”的定义，现代研究结果也证实了这一粒径范围中药的优势。因此，可将2 ～4 mm 的粒径范围作为古代经典名方中“粗末”的标准。

值得注意的是，“粗末”不能与“粗粉”混淆。2015年版《中华人民共和国药典》中对“粗粉”的解释为：“能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末。”二号筛的孔径为0.85 mm，所以粗粉的粒径要小于0.85 mm 才能确保通过二号筛。因此，粗粉的大小要远小于粗末，不能按《中华人民共和国药典》粗粉的标准定义粗末。王东发[34]在《建议采用粉末剂和粗末浸泡剂》中也对粉末剂和粗末剂进行了区分，粉末剂是药物经研磨、过筛后的细粉末，而用于煮散的粗末剂虽然粉碎程度大但没有成为粉末状。

在经典名方研究过程中，常遇到方剂中含有糖分高、粘性大、纤维多等不易粉碎的药材，用常规方法难以粉碎成粗末。对于这些药材的粉碎，研究者提出了不同的解决方法。刘春红等[35]对肉苁蓉、枸杞、地黄、山萸肉、桂圆肉等水分多、粘性大的药材进行60℃～80℃烘干处理后再粉碎；对天冬、麦冬、人参、牛膝等糖分高的药材先暴晒或烘干，然后经冷冻处理再进行粉碎。赵争胜[36]将粘性药材置于60℃烘箱干燥，冷却后密封放于-10℃冰柜冷冻，然后迅速冷却粉碎。韋如璋[37]总结了药房老师傅的经验，建议熟地黄、玉竹、黄精等发粘的药材可先在石碾上碾压，然后与其他药物一起压成饼，低温烘干或晒干后碾压成粉；麻仁、杏仁、柏子仁等油性药材可先碾压成泥，然后与其他油性小或无油性药材粉末混合继续碾压后过筛。袁林[38]也认为，对于粘性、油性和胶类等不宜粉碎的药材应先放置冰柜中冻透，然后取出立即粉碎。张琪等[39]对黄柏、甘草、葛根、大青叶等纤维多而不宜粉碎的药材先切割成段或片，然后进行粉碎，粉碎过程中适时停机将纤维组织与粉末颗粒混合，避免损失有效成分；对枸杞子、黄精、熟地黄、龙眼肉等糖量高、粘性大的药材先用液氮使其迅速冷冻，然后与干冰一起快速粉碎。本研究认为，在经典名方研究过程中，粉碎处理应尽量遵从古代方法，不应为图方便使用过多现代仪器和技术，如烘箱烘干处理，可能会造成热敏感成分及挥发性物质的损失；如需干燥，尽量采用晒干、阴干等古代医家采用的方法。当然，为了提高工作效率，在不损失中药有效成分的前提下亦可适当运用现代仪器和技术，如冷冻粉碎等。

综上所述，本研究认为中国古代经典名方中的“粗末”应以2 ～4 mm 的粒径范围为最佳,可将2 ～4 mm 的粒径范围作为古代经典名方中“粗末”的标准。5 目标准筛孔径为4 mm，10 目标准筛孔径为2 mm，因此，本研究建议在复制古代经典名方时，粗末当以过5目筛而不过10 目筛为标准。粉碎处理应当尽量遵从经典名方的制备原则，即以古籍中记载的制备方法为依据制备。