肾移植围手术期感染及预防用药

刘彦妤，岳慧杰，陈 晨

南京大学医学院附属金陵医院（东部战区总医院）临床药学科，南京 210002

肾移植与透析相比，可以显著改善患者的生活质量，延长生存时间，降低医疗成本，同时还能减少透析相关的并发症，目前已成为治疗终末期肾脏病的最佳手段[1-4]。自2013 年11 月全面停止使用死囚器官以来，公民逝世后器官捐献以及亲属活体捐献成为我国器官移植供体的主要来源[5]。公民逝世后器官捐献又包括脑死亡器官捐献 （donation after brain death，DBD），心脏死亡器官捐献（donation after cardiac death，DCD），脑-心双死亡标准器官捐献（donation after brain death awaiting cardiac death，DBCD）[6]。与DBD 和DBCD 相比，DCD 热缺血时间更长，感染、移植物功能延迟恢复、尿漏及肝功能损害的发生率更高，但3 组患者和移植物的存活率均相当[7]。在我国，由于脑死亡立法缺失及传统文化的影响，DCD 的应用更为广泛[8]。中国人体器官捐献管理中心发布的数据显示，在2018 年DCD 约占我国公民逝世后器官捐献总量的72%[9]。

感染是肾移植术后最常见的并发症，也是造成移植肾失功和受者死亡最主要的原因[10]。移植术后感染分为3 个时期，早期（术后1 个月内）发生的感染主要与供者来源感染、受者自身病原体的定植及手术相关的并发症有关；中期（术后1～6 个月）来自供体、受体的潜在感染再次被激活，此期机会性感染最易出现；晚期（术后6 个月以上）主要感染为社区获得性感染，此期受者自身免疫功能有一定程度的恢复，发生感染的机会逐渐减少[11]。围手术期即从确定需手术时至与此次手术相关的治疗流程基本结束的一段时间[12]。目前对肾移植围手术期抗感染预防的研究还较少，本文重点讨论肾移植围手术期（术后1 个月内）抗菌药物的预防使用。

器官移植受者是否发生感染主要与环境中潜在病原体的暴露、患者免疫抑制剂的应用，以及能否进行及时有效的抗感染预防有关[13]。国外对器官移植术后感染预防方案已有明确的指南推荐，国内目前还没有统一标准。本综述旨在为肾移植围手术期抗菌药物的合理应用提供参考。

1 肾移植围手术期感染相关特征

1.1 感染来源

肾移植术后1 个月内发生的感染主要与供者来源感染、受者自身病原体的定植及手术相关的并发症有关[14]，此阶段超过90%的感染为与手术及其他有创操作相关的医院感染[13]，主要为手术部位感染、呼吸机相关性肺炎、导尿管相关尿路感染、中心静脉导管相关血流感染[15]。决定这种感染发生率的关键因素是手术的性质以及手术和术后护理技术，留置各种导管支架以及手术相关的并发症，如术中污染、术中输血、术后肾周血肿、输尿管漏尿、吻合口瘘或者狭窄，均是术后感染的重要危险因素[13，16]。

近年来，随着器官捐献事业的蓬勃发展，供者来源感染（donor-derived infection，DDI）引起广泛关注。实体器官移植DDI 发生率较低，仅为1%，但死亡率可达40%[17]。《中国实体器官移植供者来源感染防控专家共识》（2018 版） 中，将因DDI 导致受者移植物切除、接受二次手术甚至受者死亡定义为DDI 相关严重不良事件，国内多中心的回顾性研究显示，在造成DDI 相关严重不良事件的感染病原体中，多重耐药菌感染高达83.33%，特别是耐碳青霉烯肠杆菌科细菌，如肺炎克雷伯菌[18]，第二大病原菌为真菌，主要为念珠菌和曲霉菌[18]。

由此可见，肾移植围手术期感染多为与手术并发症相关的医院感染。因此在进行围手术期抗菌药物预防的同时，在手术过程中还需严格遵守各项操作规范，减少手术相关并发症的产生，在术后要积极做好术后护理工作。DDI 发生率较低，且多为多重耐药菌感染，易引起严重不良的临床结局，这就提示在术前要加强对供肾的综合评估，重视取舍。如果供者为血行感染且感染病原菌为多重耐药菌，在缺乏有效抗菌药物治疗的情况下，受者一旦发生DDI，死亡率会很高，故不建议捐献；如果供者为真菌感染，受者肾移植术后易发生血管吻合口的动脉瘤，一旦破裂大出血易造成受者死亡，也不建议捐献[18]。针对受者来源的活动性感染，在移植前应彻底根除，避免术后因使用免疫抑制剂而加速感染进程[19]。

1.2 常见感染部位及应对措施

有报道称，各移植中心围手术期感染发生率从9.23%到37.1%不等[20-23]，最常见的为尿路感染[20，24]，也有研究显示，肺部感染为围手术期最常见的感染类型[21，23，25]。造成差异的原因有：（1）回顾性研究本身会遗漏隐性感染，导致数据统计不精确；（2）不同移植中心对感染的判断标准不完全一致。各研究者揭示的常见的感染部位见表1。

由此可见，肾移植围手术期最常见的感染部位为尿路感染、肺部感染和手术部位感染。尿路感染是肾移植术后早期最常见的并发症，同时也是造成此期G-菌菌血症的主要原因[26]。术中放置D-J 管可用于膀胱输尿管吻合口的保护，而它所造成的逆行性感染是肾移植术后早期尿路感染的潜在危险因素[27]。缩短D-J 管放置时间可降低尿路感染的发生率，也不会增加尿漏或输尿管阻塞的发生率[28]。因此在导尿管插管过程中要严格遵守无菌操作规范，保持引流管的通畅，严格控制导尿管以及D-J 管的留置时间。肾移植术后肺部感染发病急、进展快，且临床症状常不典型，极易诱发重症肺炎，进一步导致急性呼吸窘迫综合征的发生，死亡率极高。因此，在肾移植术后早期进行抗菌药物合理预防的同时，还要指导患者进行呼吸功能锻炼。针对SSI，在合理使用预防性抗菌药物的同时，还要最大限度缩短手术时间、优化操作及无菌技术程序。

表1 肾移植围手术期常见感染部位及构成比

1.3 感染病原菌分布与主要菌株的耐药情况

肾移植围手术期感染主要致病菌为G-菌[20，21，25]。G-菌中检出率较高的包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌，它们对美罗培南和亚胺培南等碳青霉烯类的耐药率较低，对其余常见药物均高度耐药[20，21，25]。G+菌中检出率较高的包括屎肠球菌和金黄色葡萄球菌，仅对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺高度敏感，对其余常用药物普遍高度耐药[20，21，25]。从移植受者分离出的多药耐药G-菌流行率 在全球范围内持续增加[29]。铜绿假单胞菌是一种早期常见的医院感染病原体，在移植后1 个月内可造成高达23%的菌血症[30]。此菌也是肾移植受者院内肺部感染的常见致病菌，多重耐药菌分离株的发生率在50%～65%[30]。高达10%肾移植术后尿路感染是多药耐药的铜绿假单胞菌引起的[30]。在没有移植物衰竭需要重新进行血液透析或强化免疫抑制治疗的情况下，侵袭性真菌病在肾移植受者中很少发生。在肾移植受者中，真菌感染的发生率从1%到14%不等，其中念珠菌占比90%～95%，曲霉菌占比0%～10%[31]。约50%分离出的念珠菌株为白色念珠菌[32]。肾移植术后真菌感染的发生率低，但死亡率高，可达53.10%[33]。已揭示的感染病原菌分布见表2。

表2 肾移植术后感染主要病原菌构成比

由此可见，G-菌为肾移植围手术期最常见的病原体，且多重耐药菌的比例在不断上升。不同移植中心感染的主要致病菌株不同可能与其院内本身的菌株分布不同有关。应加强多重耐药菌的监控，慎用高级别抗菌药物，对肾移植术后并发的感染，应根据药敏结果合理选择抗菌药物。肾移植术后真菌感染率较低，抗真菌药物如氟康唑的广泛使用，使得菌株分布向非白念珠菌种转变，同时增加了念珠菌的耐药性[31]。美国移植传染病的指南明确指出，对肾移植受者不建议常规抗真菌预防，预防应针对高危受者[34]。

2 国内外肾移植围手术期抗菌药物预防方案

2.1 国外预防方案

IDSA/ASHP/SIS/SHEA 指南[35]推荐肾移植围手术期预防性单用一代头孢菌素，使用时间不超过24 小时，给药剂量根据受者体重可适当调整。欧洲的指南[36]推荐在围手术期预防性使用单剂抗生素。日本的指南[37]推荐对感染低危的受者，使用单剂一代或二代头孢菌素，或含β-内酰胺酶抑制剂的青霉素类，疗程可达3 天。不同的移植中心所采用的围手术期抗菌药物预防方案不一样[38，39]。1 项对欧洲肾移植中心的调查显示，大多数肾移植中心倾向于在围手术期静脉注射单剂头孢菌素类药物，然而对具体抗生素的选择、剂量和给药持续时间不完全相同[39]。国外肾移植围手术期预防用抗菌药物指南及不同移植中心的预防性用药方案见表3。

表3 国外肾移植围手术期抗菌药物预防方案

考虑到单次给药与多次给药相比，感染发生率无显著差异，且能降低医疗成本、减少多重耐药菌的产生，国外在肾移植围手术期普遍预防性使用单剂头孢菌素[39]，但存在一定的局限性：（1）国外指南多是针对无潜在感染危险因素的受者，对术前接受长期维持性透析治疗、基础疾病较多、营养状况较差、存在手术相关并发症以及免疫功能严重受损的感染高危受者无明确的建议；（2） 对抗菌药物的给药剂量和持续时间无统一标准；（3）对不同供体来源的肾移植没有区分，只考虑到肾移植围手术期发生的感染多与手术并发症有关[40]，预防性使用抗菌药物的主要目的是降低SSI 的发生率[35]。

2.2 国内预防方案

我国仅对活体肾移植推荐术前单次预防性使用二代头孢菌素[41]，各移植中心预防用药方案不尽相同。朱云松等[42]的研究指出，头孢哌酮和舒巴坦的联合制剂（舒普深）对β-内酰胺酶高度稳定且抗菌谱广、杀菌作用强，在肾移植围手术期防治感染疗效佳且安全性高。综合考虑头孢哌酮和舒巴坦的药代动力学特点，使用剂量及时间定为1 g tid，疗程为5天。王伟等[43]的研究比较了尸体肾移植头孢西丁钠使用时间对围术期感染的影响，两组受者在术前均静注头孢西丁钠2 g，术后一组给予头孢西丁钠2 g bid，疗程7 天，另一组给予头孢西丁钠2 g bid，疗程14 天。结果显示，两组的围手术期感染发生率无显著性差异，表明肾移植术后可以缩短抗菌药物的使用时间。也有移植中心使用哌拉西林他唑巴坦钠联合三代头孢菌素和卡泊芬净的预防方案[44]，考虑到该研究纳入的研究对象均为DCD 肾移植受者，引起DDI 相关严重不良事件的主要病原菌为多重耐药菌和真菌，因此加用常规抗真菌药物。各移植研究者的抗菌药物预防方案见表4。

表4 国内肾移植中心围手术期抗菌药物预防方案

国内外针对肾移植围手术期预防性用药方案尚未达成一致，但都强调尽量缩短抗生素使用时间，减少预防用药量。

3 结语

肾移植围手术期感染多为医院感染，以尿路感染和肺部感染为主，主要致病菌为G-菌，且多重耐药菌的分离率呈上升趋势。目前针对肾移植围手术期感染，国内外普遍预防性使用头孢菌素类药物，具体的用药方案还未达成共识。肾移植术后真菌感染的发生率低，且滥用抗真菌药物易造成不良后果，预防性使用抗真菌药物应针对高危受者。

鉴于抗生素暴露会提高艰难梭菌定植率[45]，增加抗菌药物耐药率[46]，同时易导致药物不良反应的发生，增加经济负担。因此应针对不同供肾来源及受者感染危险级别合理选择预防用抗菌药物。围手术期抗菌药物主要是预防手术部位感染，手术部位感染包括切口和手术涉及的器官或腔隙的感染，肾移植术后出现的尿路感染也被认为是手术部位感染[47]。针对活体供肾肾移植受者及术前无感染危险因素的尸体供肾肾移植受者，根据《抗菌药物临床应用指导原则》[48]，围手术期抗菌药物预防方案的制定要遵循以下原则：（1）药物品种：单一用药，根据当地的病原菌谱及耐药情况选择有循证医学证据、针对性强、窄谱、经济安全的抗菌药物；对于肾移植受者这类特殊人群，还应关注药物对肾脏的影响，避免使用具有肾毒性的药物，使用经肾脏排泄的药物时，需根据患者体内肌酐清除率调整给药途径及剂量。（2）给药途径：为了达到较好的效果，尽量选择静脉注射；首次静注应在切口切开前1 h 内，保证手术部位暴露时局部组织中药物已达到有效杀菌浓度。（3）给药剂量：结合药代动力学及药效学特点确定给药剂量。（4）给药时间：整个手术过程抗菌药物都应处于有效抑菌浓度，清洁-污染手术的预防用药时间不得超过24 h。

肾移植术属于清洁-污染手术[37]，建议可术前静注第一、二代头孢菌素或氟喹诺酮类，总疗程不超过24 小时[48]。针对感染高危的尸体供肾肾移植受者，要综合考虑受者自身的易感性以及当地的流行病学特征，个体化选择预防用抗生素，并加用预防性抗真菌药物。