冠状动脉慢性完全闭塞病变介入治疗成功与否对患者预后影响的研究

王昊，慕朝伟，丰雷，尹栋，朱成刚，刘帅，赵志勇，窦克非

冠状动脉慢性完全闭塞病变（CTO）是指冠状动脉完全闭塞，同时其闭塞时间大于3个月的病变。CTO 患者的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）一直是介入医师所面临的重要挑战。文献报道CTO 介入治疗占全部PCI 术的10%以上[1-2]，同时CTO 介入治疗较非CTO 介入治疗更为复杂，需要更多的造影剂，更长的射线曝光时间，并发症发生率更高，手术成功率更低[3]，因此CTO 患者更倾向于接受冠状动脉旁路移植术（CABG）或药物治疗[4-5]。近年来，随着手术器械的更新、技术的进步和术者经验的积累，CTO介入治疗的成功率得到了显著提升[6-7]。然而，开通CTO 是否会给患者带来远期的生存获益，目前研究结果尚存在分歧[8-12]。本研究旨在探讨CTO 介入治疗成功与否对患者远期心血管事件预后的影响。

1 资料与方法

研究对象：连续纳入自2013 年1 月至2013 年12 月于中国医学科学院阜外医院行冠状动脉介入治疗的CTO 患者1 363 例。根据介入治疗是否成功分为两组：成功组（n=1 090）和失败组（n=273）。其中CTO 定义为冠状动脉完全闭塞，经冠状动脉造影证实前向TIMI 血流0 级，同时其闭塞时间大于3个月。CTO-PCI 成功定义为病变残余狭窄小于30%，且TIMI 血流为3 级。

手术及数据采集：所有患者常规接受冠状动脉造影检查，CTO-PCI 治疗策略与操作均由经验丰富的心脏介入专家决定与进行。收集两组患者相关病史，基线资料，实验室检查指标，冠状动脉造影情况，PCI 术情况及术后用药情况。对所有CTO 患者术后通过门诊和电话进行随访。

研究终点及诊断标准:本研究主要终点为随访期间发生的主要不良心血管事件（MACE），包括全因死亡、心肌梗死和再次血运重建。全因死亡包括任何原因造成的死亡。心肌梗死诊断依据第三版心肌梗死全球定义[13]。血运重建为缺血症状或事件驱动的对任一病变进行的血运重建治疗，包括PCI 和CABG。

统计学方法:所有数据应用SPSS 23.0 软件进行分析。连续变量用均数±标准差表示，采用t检验进行比较；分类变量用计数及百分数表示，采用卡方检验或Fisher 精确检验进行比较。通过Kaplan-Meier 法估测并绘制生存曲线，并通过Log-rank 法比较两组曲线之间的差异。采用Cox 比例风险回归模型检测终点事件的独立危险因素。假设检验均为双边，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床基线资料（表1）

共纳入1 363 例CTO-PCI 患者，其中成功组1 090 例（79.97%），失败组273 例（20.03%）。经比较发现，失败组患者中吸烟的比例更高（68.1% vs 60.6%，P=0.023），既往曾行PCI 术的患者更多（28.2%vs 22.2%，P=0.036），其他临床基线资料在两组间差异无统计学意义。

2.2 两组患者冠状动脉造影及介入治疗情况（表2）

与成功组相比，失败组中右冠状动脉CTO 更常见（57.1% vs 44.0%，P=0.000），迂曲病变（70.7%vs 60.9%，P=0.003）和中、重度钙化病变（30.0% vs 21.2%，P=0.002）的比例更高。

2.3 两组患者随访结果比较（图1）

本研究平均随访时间为29 个月。Kaplan-Meire生存曲线显示两组患者无MACE 累积生存率和无再次血运重建累积生存率差异有统计学意义。成功组患者随访期间MACE 发生率（14.6% vs 23.1%，P=0.000）和再次血运重建发生率（12.0% vs 22.3%，P=0.000）明显低于失败组，而全因死亡发生率（2.3%vs 0.7%，P=0.112）和心肌梗死发生率（1.3% vs 1.1%，P=0.796）两组之间差异无统计学意义。

表1 两组患者临床基线资料比较[例（%）]

表2 两组患者冠状动脉造影及介入治疗情况比较[例（%）]

图1 CTO-PCI 成功组和失败组Kaplan-Meire 生存曲线比较

为排除相关因素的影响，我们将年龄，性别，吸烟史，糖尿病，高血压，高脂血症，陈旧性心肌梗死，既往PCI 病史，既往CABG 病史，射血分数，肌酐清除率，病变血管，术前SYNTAX 评分，参考血管直径，闭塞段≥20 mm，是否迂曲，中、重度成角病变，中、重度钙化病变，是否支架内，是否位于开口等因素作为协变量纳入多因素 Cox 分析，结果显示CTO 介入治疗成功仍然可以减少术后MACE（HR=0.661，95%CI:0.488～0.894，P=0.007）和再次血运重建（HR=0.638，95%CI:0.455～0.895，P=0.009）的发生率（表3）。

表3 随访期间两组患者MACE 事件比较[例（%）]

虽然成功开通CTO 病变血管与术后MACE 减少显著相关，但在成功组的患者中，不同的靶血管病变（左前降支、左回旋支、右冠状动脉）并未对MACE 产生影响（图2）。

另外，针对不同的靶血管病变，我们分别将成功组与失败组进行比较。结果显示，当靶血管病变为左前降支或右冠状动脉时，与失败组比较，成功组MACE 显著减少，差异有统计学意义（P＜0.05～0.01）；当靶血管病变为左回旋支时，成功组和失败组的MACE 发生率差异无统计学意义（P=0.942）（图3）。

图2 成功开通不同靶血管Kaplan-Meire 生存曲线的比较

图3 不同靶血管CTO 成功组和失败组Kaplan-Meire 生存曲线比较

3 讨论

本研究为连续入组的单中心观察性队列研究，共入选1 363 例行PCI 治疗的CTO 患者，PCI 成功率为79.97%，随访平均时间29 个月。本研究显示：成功的冠状动脉CTO 介入治疗可以减少患者远期MACE 的发生率。这其中，CTO-PCI 成功减少了患者再次血运重建的需要，而未能减少全因死亡和心肌梗死的发生率。另外，左前降支或右冠状动脉CTO-PCI 成功可减少MACE，而在左回旋支中两组MACE 发生率相当。

近年来，由于缺乏大规模的随机对照研究，人们对开通CTO 病变是否能改善患者的远期预后争论不休。早期研究表明，成功的开通CTO 病变可以改善心脏左心室收缩功能，减轻患者心绞痛症状，增加活动耐量，以及降低远期CABG 的需要[14-16]。近期，一项纳入2005～2015 年间伦敦多个心脏中心共5 496 例CTO-PCI 的研究表明[8]，CTO-PCI 失败相比成功会增加长期死亡风险约1 倍（16.8% vs 8.86%，P＜0.0001）。另一项研究[9]纳入了单中心283 例CTO-PCI 的患者，在中位随访时间66 个月后，CTO-PCI 成功相比失败可以降低MACE 发生率约一半（HR=0.423，95%CI：0.243～0.739，P=0.002），这种差异在左前降支CTO 中最为显著。而一项对既往25 个研究进行的荟萃分析[12]也显示，CTO-PCI成功可以降低患者的死亡率（OR=0.52）、心绞痛症状（OR=0.38）和卒中风险（OR=0.72），而且随后需行CABG 的患者也减少（OR=0.18）。

亦有研究认为CTO-PCI 成功并不能改善患者远期生存率。Jaguszewski 等[10]观察了1 110 例接受PCI 治疗的单支CTO 患者，随访3 年，结果PCI 成功组和失败组在全因死亡，心原性死亡，心肌梗死和再次血运重建等方面差异无统计学意义。Lee 等[11]观察了1 173 例CTO 患者，PCI 成功率87.6%，平均随访4.6 年。尽管CTO-PCI 成功组CABG 显著低于失败组，但两组全因死亡和心肌梗死差异无统计学意义。

我们的研究虽然观察到成功的CTO-PCI 治疗可以减少术后远期的MACE 风险（HR=0.661，95%CI:0.488～0.894，P=0.007），但这种影响主要来自于其减少了患者再次血运重建的需要（HR=0.638，95%CI:0.455～0.895，P=0.009）。在CTO-PCI 失败组中，22.3%的患者在随访期间需要再次血运重建，其中部分患者接受了CABG 治疗。而我们的研究也显示对于CTO-PCI 成功未能改善硬终点，包括全因死亡和心肌梗死的发生率。其原因可能包括：（1）CTO-PCI 失败后部分患者接受择期CABG 或再次尝试PCI 成功，最终完成血运重建，因此将这部分患者归入失败组会低估首次PCI 成功的远期获益。（2）本研究在行CTO 介入治疗前并未对患者进行心肌核素显像或心脏核磁等检查以评估心肌缺血范围及存活心肌情况，而闭塞血管供血区域的缺血程度及存活心肌情况可能直接影响血管开通后患者的获益。（3）本研究全因死亡和心肌梗死的事件发生率偏低，可能需要更大的样本量来比较远期生存率。

尽管多数研究认为成功的PCI 治疗改善CTO患者预后，但目前仍缺乏随机对照研究来证实因果关系。迄今为止，有3 项随机对照试验比较了优化药物治疗（OMT）和PCI 对CTO 患者预后的影响。EXPLORE 试验[17]纳入了302 例ST 段抬高型心肌梗死患者，这些患者的非罪犯血管存在CTO。将患者随机分配至PCI 组与OMT 组，结果显示在MACE和心功能改善方面两组差异无统计学意义。

DECISION-CTO 试验[18]由于患者入选进度缓慢而提前终止，最终仅纳入了834 例CTO 患者，随机分为CTO-PCI 组与OMT 组。接近20%的OMT组患者跨组到了PCI 组。在随访3 年后，临床主要终点（死亡、心肌梗死、卒中、靶血管再血管治疗）在OMT 组中为19%，而在CTO-PCI 组中为21.4%，两组差异无统计学意义。EURO-CTO 试验[19]同样由于患者入选缓慢而中止，研究人员将396 例CTO患者按2:1 随机分配至PCI 组或OMT 组。与OMT相比，接受PCI 的患者在心绞痛发作和生活质量方面有明显改善，但12 个月时，两组的MACE 率相似。

本研究尚存在一定局限性。首先，本研究为单中心观察性研究，不可避免的存在选择性偏倚，故得出的结果仍有待大规模、多中心的前瞻性研究证实。其次，失败组患者相对偏少，以及死亡及心肌梗死事件的发生率偏低，可能需要更大的样本量来进行比较。再次，由于CTO-PCI 技术发展迅速，同时随着术者经验的增多，手术成功率不断提高，当时的技术水平也许不能完全反映目前CTO-PCI治疗的现状。最后，本研究在行CTO 介入治疗前并未对患者进行心肌核素显像或心脏核磁成像等检查，而充分评估闭塞血管供血区域的缺血及存活心肌情况，有助于筛选出真正可以从CTO-PCI 治疗中获益的患者。

本研究表明，成功的冠状动脉CTO 介入治疗可以减少患者远期MACE 的发生率。其主要减少了患者再次血运重建的需要，而在全因死亡和心肌梗死方面，成功组和失败组差异无统计学意义。