含多西环素、呋喃唑酮方案对幽门螺杆菌补救治疗的临床疗效

李 生，鲁小平，丁百静，曹中保，汪再炎，唐晓磊

(1.芜湖市第二人民医院 消化内科，安徽 芜湖 241000；2.皖南医学院第二附属医院 基础实验室，安徽 芜湖 241000)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染是许多胃部疾病如消化性溃疡、胃癌发生和发展的重要因素[1]，我国为H.pylori感染高发国之一，感染率高达55%[2]。我国的前瞻性、随机对照、安慰剂的临床研究显示根除H.pylori可显著降低胃癌的发生风险，在癌前病变患者中根除H.pylori 是必要的[3-4]。因此，根除H.pylori是预防胃癌最有效的方法[5]。根除H.pylori治疗的不规范，会使H.pylori逐渐产生耐药，目前含铋剂四联方案成为我国最新共识推荐的H.pylori感染根除治疗方案[6]，但在临床实际治疗中仍受到细菌耐药的困扰，多次治疗仍未能根除成功。如何寻找有效的根除治疗方案，是临床医生面临的难题，本研究探讨含多西环素、呋喃唑酮的四联疗法补救治疗对初次根除失败的患者，取得较肯定的疗效，报道如下。

1 资料和方法

1.1 临床病例资料 筛选2018年4月～2019年4月在芜湖市第二人民医院胃镜检查提示消化性溃疡和(或)慢性萎缩性胃炎的门诊患者120例。入选标准：①年龄18～70岁；②经过初次H.pylori根治治疗结束4周后复查碳十三呼气试验或碳十四呼气试验检查仍为阳性；③近1个月内未服用抗生素、铋剂、H2受体阻滞药和PPI。排除标准：①对任一实验药物过敏者；②心、肝肾功能异常者；③不能排除胃癌的患者；④儿童、孕妇和哺乳期妇女；⑤使用过本研究所使用的根除幽门螺杆菌方案；⑥再次治疗间隔时间<3个月。本研究经芜湖市第二人民医院伦理委员会审核通过，所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分组和处理 按照入选标准选取来我院就诊的患者120例，按就诊顺序进行随机数字分为观察组和对照组，每组入选60例。治疗组：艾司奥美拉唑镁肠溶片(20 mg/粒，9.38元/粒，阿斯利康制药有限公司)，呋喃唑酮片(0.1 g/粒，0.05元/粒，天津力生制药股份有限公司)，多西环素片(0.1 g/粒，0.14元/粒，江苏联环药业股份有限公司)，阿莫西林胶囊(0.25 g/粒，0.45元/粒，珠海联邦制药股份有限公司)，枸橼酸铋钾胶囊(0.3 g/粒，含铋0.11 g/粒，0.75元/粒，丽珠集团丽珠制药厂)。

观察组：给予口服艾司奥美拉唑镁肠溶片(20 mg，2次/天)+多西环素片(0.1 g，2次/天)+呋喃唑酮片(0.1 g，2次/天)+枸橼酸铋钾胶囊(0.6 g，2次/天)治疗。对照组：给予口服艾司奥美拉唑镁肠溶片(20 mg，2次/天)+阿莫西林胶囊(1 g，2次/天)+ 呋喃唑酮片(0.1 g，2次/天)+枸橼酸铋钾胶囊(0.6 g，2次/天)治疗；疗程均为14 d。艾司奥美拉唑镁肠溶片及枸橼酸铋钾胶囊为早、晚餐前30 min服用，抗生素为早、晚餐后即服用。

1.2.2 疗效判断 治疗结束4周以上复查碳十三或碳十四呼气试验，结果阴性者为根除成功，阳性者为根除失败，停药期间避免服用铋剂、PPI、H2受体阻滞药、抗生素等药物。

1.2.3 不良反应评估 记录用药过程中不良反应的发生情况。

1.2.4 成本-效果分析(C/E) 两组方案经济效益评价使用成本-效果分析法进行。成本-效果比(C/E) =完成1个疗程药物总费用/H.pylori根除率。

1.2.5 统计学处理 采用SPSS 18.0统计软件进行数据处理。H.pylori根除率分别以符合方案分析(per-protocol，PP)和意向性分析(intention-to-test，ITT)表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 观察组60例患者中，男32例，女28例；年龄18～70岁，平均(44.93±16.44)岁，慢性萎缩性胃炎24例，消化性溃疡36例。对照组60例患者中，男33例，女27例；年龄18～70岁，平均(45.55±15.00) 岁；慢性萎缩胃炎26例，消化性溃疡34例。两组患者在一般资料方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，可进行比较。

2.2 两组H.pylori根除率比较 观察组1例患者没有来院复查，1例患者在治疗第5天因恶心、呕吐明显停药中断治疗，51例根除H.pylori成功；对照组2例未复查失访，1例因恶心呕吐、头昏无法耐受停药中断治疗，41例根除H.pylori成功。两组根除率PP分析法和ITT分析法相比，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组幽门螺杆菌根除效果比较

组别n根除例数 PP根除率/% ITT根除率/% 观察组605187.93(51/58)85.00(51/60)对照组604171.93(41/57)68.33(41/60)χ24.6004.658P0.0320.031

2.3 两组不良反应比较 观察组有12例患者至少发生1种不良反应，其中1例患者在治疗第五天因恶心、呕吐明显停药中断治疗，对照组有9例患者至少发生1种不良反应，1例因恶心呕吐无法耐受停药中断治疗，发生率分别为20%、15%，两组间相比差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。两组的不良反应主要为恶心、呕吐、腹泻、便秘等胃肠道反应，均在停药后消失。

表2 两组不良反应发生情况比较

组别有无发生率/%观察组124820.0(12/60)对照组95115.0(9/60)χ20.519P0.471

2.4 成本-效果分析 观察组疗程总费用为309.96元，对照组疗程总费用为564.44元；并且观察组成本-效果比值(C/E)<对照组。具体见表3。

表3 两组方案成本-效果分析比较

组别总费用/元根除率/%∗C/E观察组309.9687.93352.51对照组356.4471.93495.54

*根除率为PP分析根除率。

3 讨论

H.pylori感染与多种上消化道疾病关系密切，如慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等，且与其他系统疾病如不明原因的缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜相关[7]。我国H.pylori科研协作组一项对全国19 个省、市、自治区一般人群26341人的流行病学调查显示[8]，中国自然人群H.pylori现症感染率范围为42%～64%，平均为55%。H.pylori现症感染者几乎均存在慢性活动性胃炎[9]，70%的H.pylori胃炎患者无任何症状，存在消化不良症状的患者有10%，出现消化性溃疡的患者15%～20%，发展为胃癌的患者有1%～3%[10]。根除H.pylori可以消除胃黏膜炎症，延缓肠上皮化生及萎缩性胃炎的发展，减少发生胃癌的风险[11]。

根据目前国内外指南要求，有根除适应证的H.pylori感染需要根除治疗，但目前没有单一药物可有效根除H.pylori，必须联合用药，但随着H.pylori对抗生素的耐药逐年增长及不规范的治疗，包括一些专科医护人员对新的共识都不能完全接纳[12]，导致传统的经典标准三联疗法根除率低，已不能满足需要。我国的H.pylori耐药形势严峻，存在许多根除失败的患者，药物敏感试验并不能在基层医院普及，因此需要不断寻找新的治疗方案。

多西环素的抗菌谱与四环素类似，但抗菌作用明显增强[13]，是四环素类抗生素中毒性最小的一种，主要不良反应为消化道反应[14]。意大利的一项研究[15]观察经两次根除失败的89例H.pylori感染患者，使用含阿莫西林、多西环素的铋剂四联方案，根除率达92%(PP分析)。呋喃唑酮是一种硝基呋喃类广谱抗菌药，我国将其广泛用于根除H.pylori已有20 余年，且效果良好，耐药率低(1.7%)[16]，为我国第五次全国H.pylori感染处理共识报告推荐方案用药，但既往因发生多发周围神经炎等严重不良反应限制其使用。多项研究均显示含呋喃唑酮的四联方案对H.pylori初治及补救治疗均有较好的疗效[17-18]。质子泵抑制剂在H.pylori根除方案中起重要作用，大部分药物主要由代谢酶CYP2C19代谢，但不同质子泵抑制剂受CYP2C19影响并不一致，因此应使用作用稳定、疗效高、受CYP2C19 基因多态性影响较小的PPI，可提高H.pylori根除率。Meta分析[19]显示艾司奥美拉唑不受中国人群中CYP2C19基因多态性对质子泵抑制剂三联疗法根除H.pylori疗效的影响。

因此本研究选择艾司奥美拉唑作为PPI药物，我国第五次H.pylori感染处理共识意见中推荐了7种含铋剂四联方案作为经验治疗的方案，其中有一种使用含四环素和呋喃唑酮的四联方案，我们使用四环素类药物中抗菌活性更高、毒性更低的多西环素替代四环素，这样力争能达到更好的疗效，方案中呋喃唑酮的耐药率也很低，因此该研究方案中的两种抗生素耐药率均很低，并且使用14 d的疗程，对H.pylori初治失败的补救治疗的PP分析根除率达到87.93%，ITT分析根除率达到85.00%，对于补救治疗时存在的多种耐药菌来说实属不易，对于基层医院无法行H.pylori药物敏感试验来说是一种较好的方案。本研究治疗过程中不良反应有恶心、呕吐、头晕、腹泻、便秘，但并未出现周围神经炎，并且不良反应在停药后消失。呋喃唑酮致周围神经炎一般与药物单日总剂量过大或疗程总剂量有关，单日总剂量超过0.6 g或疗程总剂量超过4 g时易出现[20]，本研究中呋喃唑酮的剂量一日为0.2 g，疗程总量为2.8 g，剂量相对来说较小。本方案中药物多西环素和呋喃唑酮价格低廉，根除率高，成本效益比低，说明含多西环素、呋喃唑酮的四联方案相对低廉，降低了四联方案的成本，取得了较好的治疗效果。

综上所述，含多西环素、呋喃唑酮的四联方案对H.pylori的根除率高于含阿莫西林、呋喃唑酮方案的四联方案，不良反应发生率较低，药物安全性较好，因此本地区患者H.pylori感染初次根除失败时可考虑使用含多西环素、呋喃唑酮的四联方案，尤其用于有青霉素过敏的H.pylori根除失败患者的补救治疗，值得临床推广。但由于本研究样本量偏小，需扩大样本量进一步验证其疗效及安全性。