577nm微脉冲激光治疗糖尿病性黄斑水肿的研究进展

2019-12-29王瑞英张秀萍帅天姣马鸿洋付美岩石金羽朴天华

牡丹江医学院学报 2019年5期

王瑞英，张秀萍，尹璐，帅天姣，马鸿洋，付美岩，石金羽，朴天华

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江牡丹江 157011)

糖尿病性黄斑水肿(DME)病理生理发生机制主要是内屏障破坏，其发病机制主要是由于starling机制失衡导致的血-视网膜屏障遭到破坏，在慢性黄斑水肿中，神经视网膜损伤和神经胶质反应导致感光层的破坏和退化。即使在黄斑水肿消退后，黄斑局部缺血和视网膜内层组织紊乱仍持续存在，进一步阻碍了慢性黄斑水肿患者的视网膜功能正常，加重视力丧失。

1 糖尿病黄斑水肿的发病机制

DME的病因和发病机制错综复杂，且多因素。DME的病理生理发生机制主要是内屏障破坏，其发病机制主要是由于starling机制失衡导致的血-视网膜屏障遭到破坏，视网膜血管内大分子物质从中移出，视网膜组织间液胶体渗透压上升，液体从血管溢出，然后导致细胞外水肿[2]。糖尿病引起的高血糖状态导致多种病理异常，高血糖激活细胞内的有害代谢途径，包括氨基己糖和多元醇通路，激活蛋白激酶C，并导致增加蛋白质的糖基化，形成高级糖基化终产物和自由基的形成。这些途径的激活会导致细胞内紊乱，导致细胞凋亡，蛋白酶降解和线粒体功能障碍[3]。糖基化终产物的积累导致细胞外基质的变化，细胞外基质的改变导致血管网变硬，顺应性降低，氧化应激增加导致血管周细胞死亡。血管内皮细胞同样丢失，紧密连接蛋白的完整性和功能受损和改变[4]。血-视网膜屏障的维持通过调节液体和蛋白质从血管空间进入视网膜的通道，实现神经系统液体平衡，导致视网膜毛细血管网的高渗透性和视网膜内屏障的破裂，导致液体、电解质和有时更大的大分子外渗到细胞外，表现为糖尿病性黄斑水肿[5-6]。由高血糖引起的初始生化异常的另一个影响是由毛细血管阻塞引起的视网膜缺氧。由于炎症标志物，如炎症细胞间黏附分子-1(ICAM-1)，在内皮表面产生和表达，白细胞与内皮细胞之间发生白细胞黏附聚集，导致毛细血管阻塞。随着毛细血管阻塞引起的视网膜缺氧增加，血管内皮生长因子(VEGF家族包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD和PLGF)的表达增加，血管内皮生长因子的表达可以增加血管通透性和造成视网膜血管屏障的破坏，导致黄斑水肿。这已被证明是糖尿病视网膜病变和黄斑水肿发病机制中最重要的因素之一。与非糖尿病患者相比，玻璃体血管内皮生长因子的升高高达10倍，血管内皮生长因子已成为治疗视网膜病变的重要靶点[4]。在糖尿病视网膜病变和黄斑水肿的发病机制中起重要作用还有炎症介质和炎症级联反应，特别是在疾病的慢性阶段。糖尿病中氧化应激增加、活性氧种类和高级糖基化终产物诱导炎症的表达[7-8]。Tory细胞因子(如IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α)、趋化因子(如CCl2、CCl5、CXCL8、CXCL10及CXCL12)和粘附分子(ICAM-1、VCAM-1)，它们反过来激活和直接迁移白细胞，导致白细胞血液瘀滞。除了上述毛细血管关闭和随后的视网膜缺氧外，这些炎症介质还通过凋亡的生化途径直接诱导内皮细胞死亡，以及在白细胞血液瘀滞期间发生白细胞诱导内皮细胞死亡。这些途径最终导致视网膜毛细血管床退化，导致血视网膜屏障破裂和黄斑水肿。在慢性难治性黄斑水肿中，炎症分子的作用更为重要[9-10]。随着活性氧和其他氧化应激源的积累，当这些介质的细胞毒性作用导致产生额外活性氧时，会出现一个自持循环[5]。糖尿病性黄斑水肿导致视网膜的增厚以及正常网膜结构的破坏，视网膜增厚引起视网膜透明度和折射率的变化[11]。在疾病的早期，这种视网膜增厚通过对光经过视网膜到达感光器的路径施加物理效应来降低视觉功能。

2 577nm微脉冲激光的特性

近十年来，随着对微脉冲激光的不断研究，现已广泛应用于某些视网膜疾病，如黄斑水肿。然而，对阈下微脉冲模式下激光作用的确切机制尚不完全了解。微脉冲激光是一系列短促高频的重复脉冲激光，激光一次曝光过程中包含了一系列微小可重复的“开—关(ON-OFF)”脉冲，目前临床中常用的微脉冲激光参数：仪器：法国光太公司 Supra 577 Y 眼底激光仪，参数设置：调至微脉冲模式，激光波长：577nm，占空比：5%(开0.1ms，关1.9ms),光斑直径：100μm,光斑间距：0倍，曝光时间：200ms。光斑测试点的位置常选择视网膜后极部视盘鼻侧1DD部位(这个位置的网膜与黄斑区有着类似的色素分布而且疼痛少,并且避开了水肿的区域)。微脉冲模式下观察光斑，显现I级光斑的时候能量减半，进行网膜微脉冲激光光凝。微脉冲激光的能量和传统激光相比，低至其10%～25%，且持续产生的光热效应仅局限于RPE层，能够保护视网膜感觉神经层组织。

3 微脉冲激光在DME中的应用

577nm微脉冲激光主要是通过减少激光的曝光时间，减少热影响的区域半径，才能减少视网膜神经上皮层及脉络膜受损区域，我们知道一个RPE细胞的直径大约为10μm，而一个100μs的脉冲激光时间内在视网膜组织中的传播距离约为10μm，因此只[12]有通过减少曝光时间小于100μs，使激光产生的热效应仅局限于RPE细胞层，才能限制激光对视网膜横向和纵向的热损伤，并且对邻近组织的间接性损伤达到最小化，才可以将激光的作用仅局限于RPE水平[13]。阈下微脉冲激光通过调整激光的曝光方式和曝光时间，激光能量能选择性作用于RPE层，每个脉冲激光能量可以将细胞的温度提高到能够导致一个非常小和不显著的蛋白质变性的水平，多个重复的激光脉冲将片断累及网膜细胞，其损害速度快于生物修复速度，使损伤被限制在亚细胞分子结构上，在激光发挥作用的同时，RPE层仅仅受到亚致命性损害，并且热能还不会传导至周围视网膜组织，使其在治疗黄斑水肿方面比传统激光更加安全。然而，其确切的作用机制尚不清楚，可能是激光刺激血管内皮细胞的修复，产生更具活力和新的RPE细胞，修复内部屏障，增强RPE的转运功能，从而减少视网膜水肿[14]。Mainsler等[15]人认为阈下微脉冲激光治疗黄斑水肿的机制包括下调VEGF、PEDF的表达，导致了视网膜蛋白浓度下降，这可能会使血管通透性降低；另一个是上调了HSP70(热休克蛋白70)，它可以控制细胞死亡方式的选择，可增强组织对损害耐受程度的增高，以及对神经纤维层起着一定的保护调节作用；激光作用于RPE细胞层，可能改变某些特性和功能，释放拮抗VEGF作用的因子[16]，进而减少毛细血管的通透性，或着刺激新的RPE细胞再生[17]。网膜可以通过激光瘢痕增加脉络膜的氧气流量，光凝可减少代谢需求，并增加对剩余组织的氧气供应，微脉冲激光还可以改善DME中的视网膜灌注。Vujosevic等人报道称，微脉冲激光可以导致深部毛细血管丛(DCP)水平的中央凹无血管区(FAZ)面积减少，同时导致表浅毛细血管丛(SCP)和DCP中的微动脉瘤数量和囊肿面积减少[18]。减少DME的同时不会对底层感光层造成结构损伤[19]。这种治疗方法既安全又便宜，与传统的激光光凝法相反，577nm微脉冲激光的波长在视网膜组织上主要被视网膜色素上皮(RPE)、脉络膜黑色素和血液吸收。此外，黄波长不被黄斑色素类胡萝卜素吸收，这使得它们在黄斑区治疗更安全，甚至可以覆盖黄斑中心凹而无损伤性治疗[20]，且同一部位可多次进行激光。