左西孟旦、硝酸甘油及多巴酚丁胺治疗急性失代偿心力衰竭的临床疗效比较

潘有龙，胡金萍

急性失代偿性心力衰竭（ADHF）是65岁以上老年人入院最常见的病因[1]。研究显示，ADHF患者入院后30 d的死亡率和再入院率分别为11%和20%[2]。如何有效的治疗ADHF，在临床上降低患者的死亡率，目前并没有更有效的措施。ADHF治疗的主要原则是恢复正常血容量、减轻临床症状和维持足够的心输出量。目前，用于治疗ADHF的主要药物有多巴酚丁胺（DOB）、左西孟旦（LEV）和硝酸甘油（NTG）。其中，多巴酚丁胺（DOB）是肾上腺素能受体激动剂，主要通过兴奋心脏肾上腺素能β1受体，增强心肌收缩力，增加心排血量[3]；硝酸甘油（NTG）是治疗ADHF的常规药物，可直接作用于血管平滑肌和血管内皮细胞，扩张外周静脉，减少回心血量；而左西孟旦（LEV）是一种用于治疗ADHF的非肠道吸收的非离子型的Ca+增敏剂[4]，在抗心肌缺血、抑制细胞凋亡的同时不改变细胞内钙水平以及细胞耗氧量。3种药物通过作用于不同的受体来发挥作用。然而，临床上对于这3种药物治疗ADHF的优劣分析并不多见。本研究通过观察DOB、LEV、以及NTG对ADHF患者心功能及肾功能的影响，旨在来为临床上治疗ADHF提供更多的参考，现将报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取青海省心脑血管病专科医院于2017年1月～2018年4月期间收治的210例ADHF患者为研究对象。其中男性140例，女性70例，年龄18～75岁，平均年龄（63.68±15.26）岁。纳入标准：①心力衰竭症状，如呼吸困难或活动或休息时劳累；②充血性体征（颈静脉扩张、双肺湿啰音等）；③ADHF诊断：射血分数（LVEF）＜30%；舒张功能障碍＞Ⅲ级（NYHA分级）；肺毛细血管楔压＞16 mmHg和/或肺动脉插管中心静脉压＞12 mmHg；N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）＞3000 ng/ml。排除标准：①收缩压（SBP）＜90 mmHg或心率＞120 次/min ；②超声检查证实瓣膜梗阻、或30 d内进行心脏再同步手术、或发生中风、或短暂性脑缺血发作、或预期在3个月内接受心脏血管重建、或6 h内出现严重心绞痛；③严重肝损害或重度阻塞性肺疾病或严重肾功能不全（血肌酐＞5 mg/dl）；④急性出血或严重贫血（血红蛋白＜10 g/L）；⑤感染患者，血清K+浓度＜3.5 mmol/L或＞5.4 mmol/L或尖端扭转性心脏病病史。根据随机数字表法将所有研究对象分为DOB组（静脉输注DOB，n=70）、LEV组（静脉输注LEV，n=70）、NTG组（静脉输注NTG，n=70）。本次研究经医院伦理委员会批准通过且入组患者均签署知情同意书。

1.2 方法入组患者入院时均给予抗凝、抗血小板、降脂、吸氧、镇静等常规基础治疗。在此治疗基础上，3组用药方案如下。LEV组（静脉输注LEV，n=70）：10 min内以6～10 mg/kg的负荷剂量静脉输注，然后以0.1～0.2 mg/（kg·min）的剂量输注24 h；当有不良反应时，剂量改为0.05 mg/（kg·min）。DOB组（静脉输注DOB，n=70）：以10 mg/（kg·min）的速度静脉输注治疗48 h。NTG组（静脉输注NTG，n=70）：硝酸甘油的初始剂量为10 μg/min，每3～5 min增加一次剂量，心力衰竭症状缓解后减至 20 μg/min 维持，治疗过程中持续监测血压、心率、呼吸及血氧饱和度。

1.3 疗效评价在治疗后72 h对3组患者均进行临床疗效评价。①心功能比较：射血分数（LVEF）、NT-proBNP、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肌钙蛋白（cTnI）及6分钟步行实验（6MWD）。其中，采用心脏彩超测量LVEF，采用深圳迈瑞公司800全自动生化分析仪测量NT-proBNP、hs-CRP、cTnI水平。6MW6：测定6 min的步行距离。重度心功能不全：6 min步行距离＜150 m；中度心功能不全：6 min步行距离为 150～425 m；轻度心功能不全：6 min步行距离为426～550 m。②肾功能比较：包括肾小球滤过率（GFR）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、血清胱抑素C（Cys-C）及72 h尿量。其中GFR（ml/min）=[（140-年龄）×体重（kg）×88.4]/72×Scr（μmol/L）。女性为：上述结果×0.85[5]。采用干化学尿液分析仪检测BUN，Scr，Cys-C，并记录72 h尿量。

1.4 统计学方法用SPSS 21.0统计软件对数据进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用SNK-q检验，同组治疗前后比较采用配对t检验，多组间均数比较采用方差分析；计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者临床资料比较本研究共纳入210例ADHF患者。3组患者在一般病史、临床症状、药物治疗等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 3组患者治疗前后心功能指标比较治疗前，3组患者LVEF、NT-proBNP、6MWD及hs-CRP、cTnI水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，3组患者的LVEF、6MWD及hs-CRP水平较治疗前均明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；NT-proBNP及cTnI水平较治疗前均明显降低，差异亦均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，NTG组、DOB组及LEV组患者LVEF水平、6MWD及hs-CRP水平依次增高，NT-proBNP及cTnI水平依次降低，组间相比差异均具有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 3组患者治疗前后肾功能比较治疗前，3组患者GFR、BUN、Scr、Cys-C及72 h尿量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，NTG组、DOB组上述指标与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；而LEV组治疗后GFR及72 h尿量高于治疗前，而BUN、Scr、Cys-C低于治疗前，差异均具有统计学意义（P均＜0.05）。治疗后，与NTG组、DOB组比较，LEV组的GFR及72 h尿量均高于NTG组、DOB组；而BUN、Scr、Cys-C均低于NTG组、DOB组，差异均具有统计学意义（P均＜0.05）（表3）。

表1 3组患者一般临床资料比较

表2 3组患者心功能指标比较（±s）

表2 3组患者心功能指标比较（±s）

注：NTG：硝酸甘油；DOB：多巴酚丁胺；LEV：左西孟旦；LVEF：左室射血分数；NT-proBNP：N端前脑钠肽；6MWD ：6分钟步行试验；hs-CRP：超敏C反应蛋白；cTnI：肌钙蛋白。与治疗前比较，aP＜0.05；与NTG组比较，bP＜0.05；与DOB组比较，cP＜0.05

指标 NTG组（n=70） DOB组（n=70） LEV组（n=70） F值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后LVEF（%） 32.17±3.62 42.56±4.87a 31.25±3.54 48.73±5.33ab 31.32±3.95 57.45±6.18abc 11.247 0.005 NT-proBNP（pg/ml） 8047.27±1214.28 5567.58±757.26a 8112.47±1224.28 5275.34±628.47ab 7987.56±1174.63 4862.95±536.17abc 18.658 0.000 6MWD（m） 133.47±22.92 171.67±31.14a 134.68±23.58 193.68±38.58ab 132.42±21.24 256.19±53.47abc 66.953 0.000 hs-CRP（mg/L） 45.12±14.11 59.48±16.69a 44.12±3.22 67.68±20.13ab 43.58±13.14 79.68±25.76abc 10.931 0.008 cTnI（ng/L） 2.78±0.54 2.35±0.43a 2.75±0.61 2.01±0.32ab 2.81±0.60 1.71±0.21abc 11.358 0.003

表3 3组患者肾功能比较（±s）

表3 3组患者肾功能比较（±s）

注：NTG：硝酸甘油；DOB：多巴酚丁胺；LEV：左西孟旦；GFR：肾小球滤过率；BUN：血尿素氮。Scr：血清肌酐；Cys-C：血清胱抑素。与治疗前比较，aP＜0.05，与NTG组比较，bP＜0.05；与DOB组比较，cP＜0.05

指标 NTG组（n=70） DOB组（n=70） LEV组（n=70） F值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后GFR（ml/mim） 39.67±7.75 39.88±7.42 39.76±7.86 39.98±7.29 38.71±7.94 53.34 ± 14.93abc 31.721 0.000 BUN（mg/dl） 44.96±13.02 45.23±12.57 44.52±12.68 44.85±12.98 43.75±12.92 33.25±9.52abc 18.21 0.000 Scr（mg/dl） 1.71±0.22 1.69±0.11 1.68±0.21 1.69±0.25 1.70±0.24 1.46±0.12abc 7.705 0.000 Cys-C（ng/ml） 2495.57±663.75 2502.15±663.81 24983.68±666.85 2486.54±656.58 2498.68±671.53 2075.67±526.84abc 16.242 0.000 72 h尿量（ml） 1705.63±496.18 1714.17±484.12 1697.95±489.68 1699.72±485.17 1696.94±498.28 2663.98±635.43abc 16.985 0.000

3 讨论

ADHF是一种常见的临床疾病综合征，近年来，其发病率与死亡率也逐年升高[6-8]。研究发现，ADHF患者大多表现出血清cTnI含量升高，而高浓度的cTnI会直接影响心肌细胞的收缩与舒张，造成患者血液动力学受损，甚至导致心肌坏死等情况发生；因此，降低心肌细胞cTnI浓度对于治疗并改善ADHF预后意义重大[9]。左西孟旦（LEV）作为Ca2+增敏剂，是治疗心脏失代偿患者的一种重要药物，其作用机制主要是通过增加正性肌力作用来保证血流动力学的稳定，同时激活ATP敏感性K+通道（KATP）、Ca2+-激活K+通道（Kca）和电压依赖性K+通道 （Kv通道），降低血清中的cTnI含量，舒张血管，抑制心肌梗死后出现的心肌缺血，从而保护心肌细胞[10-12]。此外，LEV在增加心肌细胞收缩力的同时还可以促进冠状动脉等血管扩张，减少全身血管阻力来改善心脏功能。患者在服用LEV后并不会消耗机体过多的能量，不增加心律失常的发生率，因此临床使用左西孟旦安全性更高[13,14]。

我们的研究结果证实， 多巴酚丁胺（D O B）、硝酸甘油（N T G）和左西孟旦（LEV）3种药物均可以改善ADHF患者心功能，但左西孟旦（LEV）的效果优于DOB和NTG。与DOB组及NTG组相比，LEV组患者的LVEF、6MWD水平均明显增高，NT-proBNP及cTnI水平均明显降低，表明静脉输注LEV会更加有效的改善ADHF患者的心功能。最近的一项META分析结果亦表明，LEV比DOB及安慰剂更具有增加LVEF水平的优势[15]。且有研究表明，DOB会增加ADHF患者院外死亡的风险[16]。然而，LEV治疗过程中应注意静脉输注必须在24 h后停止给药，剂量范围为0.1～0.2 mg/（kg·min），主要是由于LEV的作用持续可长达7 d，其代谢物之一也具有正性肌力作用[17]。此外，临床上使用LEV也有相对的禁忌症，包括重症肾功能衰竭（肌酐清除率＜30 ml/min）、严重的肝功能衰竭、严重低血压和休克。

接下来我们评价了LEV对ADHF患者肾功能的影响，结果发现，LEV组患者治疗后GFR，BUN，Scr，Cys-C，72 h尿量较治疗前均明显改善，而DOB组与NTG组患者与治疗前比较无明显变化，说明LEV可以很好的改善ADHF患者的肾功能。其原因可能是肾血流量取决于肾血管阻力以及动脉和静脉压力，而左西孟旦可以通过改变患者血流动力学来增加肾脏血流灌注量。此外，与传统的正性肌力药相比，LEV能改善右心室功能，降低右侧压力，包括中心静脉压和肺动脉楔压，从而减轻肾静脉压，并且通过降低周围灌注压和GFR来减少对肾功能的损害。同时，LEV通过激活血管平滑肌上ATP K+通道，达到扩张血管，降低外周循环阻力，缓解肺水肿、肾脏压力的目的[18]。

综上所述，相比多巴酚丁胺（DOB）、硝酸甘油（NTG），左西孟旦（LEV）治疗ADHF患者可更有效改善患者心功能与肾功能，为临床上治疗ADHF提供更多的思考。