匹伐他汀联合乙酰半胱氨酸对经皮冠脉介入诊疗术患者对比剂肾病的治疗研究

范学秀，祖玉刚

冠状动脉（冠脉）造影检查是诊断冠脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的“金标准”，同时也是冠脉内支架植入术前最基础的检查手段。随着心内科冠脉介入手术（PCI）的不断发展，对比剂的应用日益广泛，对比剂肾病（CIN）的发生率也随之升高，已成为医院获得性肾功能衰竭的第三大主要原因[1]。目前，预防CIN 的重要性受到广泛关注，也是从事心血管疾病介入治疗医师所面临的重要问题。近几年，随着他汀类药物在肾脏作用机制研究的深入，表明他汀类药物能够降低尿蛋白、延缓肾功能不全的进展，这类药物具有非依赖降脂的肾脏保护作用[2]。有研究表明，N-乙酰半胱氨酸（NAC）有降低造影剂诱导的急性肾损伤的作用，但其机制尚不明确，可能与清除氧自由基、抑制炎性反应、抗过氧化有关[3]。本研究采用临床随机对照研究，旨在探讨匹伐他汀及乙酰半胱氨酸预处理对CIN引起肾损伤的保护作用及可能的作用机制，为临床预防对比剂肾病的发生提供一定的科学依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象入选2017年10月至2018年10月于保定市第一医院心内科择期行冠脉造影术及冠脉血管再通术的冠心病患者共126例为研究对象。排除标准：严重肾功能不全（CCr＜30 ml/min）、严重心功能不全（左心室射血分数，L V E F＜30%）、凝血功能障碍、主动脉夹层、严重的自身免疫系统及感染性疾病、碘过敏、药物溶栓、甲功异常、支气管哮喘、既往有他汀类药物过敏者、入组前2 周内接受过调脂治疗等。所有入选者随机分为三组：对照组（A组，n=42），男性26例，女性16例；常规剂量匹伐他汀组（B组，n=42），男性22例，女性20例；常规剂量匹伐他汀联合乙酰半胱氨酸组（C组，n=42），男性24例，女性18例。本研究已获医院伦理委员会批准，入选患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法3组患者入院后由临床医师根据患者病情及相应治疗指南使用阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、硝酸异山梨酯片、酒石酸美托洛尔片、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等药物及皮下注射低分子肝素抗凝进行常规治疗。常规剂量匹伐他汀组（B组）在常规治疗基础上，术前1 d给予匹伐他汀钙片2 mg（华润双鹤药业股份有限公司生产，国药准字H20080736），晚睡前口服，PCI后再连续服用相同剂量的匹伐他汀钙片3 d；常规剂量匹伐他汀联合乙酰半胱氨酸组（C组）患者在相同剂量匹伐他汀基础上再给予乙酰半胱氨酸（浙江金华康恩贝生物制药有限公司生产，国药准字H20057334），600 mg，2/d口服。对照组（A组）患者给予安慰剂（淀粉）口服。术中患者均使用非离子低渗对比剂碘普罗胺（优维显370 mg/100 ml，拜耳医药有限公司），按公式：[（体质量×5）/血肌酐]计算每位患者所能接受的对比剂最大剂量（最大量不超过300 ml），根据冠脉病变情况行选择冠脉腔内血管成形术（PTCA）和（或）PCI。术后鼓励患者多饮水以利于对比剂排出。

1.3 对比剂肾病诊断标准对比剂肾病（CIN）指排除其他影响肾损伤的因素，应用对比剂后72 h内，血清肌酐（Scr）水平较原有基础升高≥25%或绝对值升高≥0.05 mg/L（44.2 μmol/L）以上。

1.4 观察指标三组患者均在术前（使用造影剂前）、术后24 h、72 h抽取外周静脉血进行肾功能指标及氧化应激水平测定。

1.4.1 肾功能指标检测血肌酐（Scr）送至本院生化室进行测定。根据Cockcroft-Gault公式计算内生肌酐清除率（CCr）。CCr（ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/[0.818×Scr（μmol/L）。女性为：上述结果×0.85。

1.4.2 血清氧化应激指标检测采用酶联免疫吸附试验法（ELISA）检测。两组患者的MDA、SOD试剂盒购自（南京建成科技有限公司），严格按照试剂盒说明书统一检测。

1.5 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件进行数据处理，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验，对不符合χ2检验的采用Fisher确切概率法。采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者基线资料比较三组患者在年龄、性别、吸烟史、合并高血压、糖尿病、射血分数（EF）、血肌酐（Scr）等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 三组患者基线资料比较（±s）

注：EF：射血分数

项目 A组（n=42） B组（n=42） C组（n=42）年龄（岁） 60.9±11.0 56.1 ±12.2 56.3±12.4男性（n，%） 31（73.8） 24（57.2） 28（66.6）吸烟史（n，%） 27（64.3） 23（54.8) 22（52.4）糖尿病（n，%） 12（28.6） 13（31.0） 13（31.0）高血压（n，%） 21（50.0） 19（45.2） 20（47.6）EF（%） 57.8±9.3 56.8±7.1 56.2±9.3血肌酐（μmol/L） 70.5±12.5 70.5±12.1 69.7±14.4

2.2 三组患者肾功能指标比较术前，A、B、C三组患者血肌酐（Scr）及内生肌酐清除率（CCr）水平相比，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。与术前相比，A组术后24 h及72 h Scr水平较术前均升高（P＜0.05），且术后72 h升高更明显，与术后24 h相比，差异亦有统计学意义（P＜0.05）；A组术后24 h及72 h CCr水平均降低（P＜0.05），且术后72 h 降低更明显，与术后24 h相比，差异亦有统计学意义（P＜0.05）。与术前相比，B组术后24 h Scr及CCr水平均无明显变化（P＞0.05），而术后72 h Scr水平明显升高，较术前及术后24 h相比，差异均有统计学意义（P＜0.05）；术后72 h CCr水平明显降低，较术前及术后24 h相比，差异亦均有统计学意义（P＜0.05）。与术前相比，C组术后24 h及术后72 h Scr及CCr水平均无明显变化（P＞0.05）；与术后24 h比较，术后72 h Scr水平有所升高，差异有统计学意义（P＜0.05），而内生肌酐清除率（CCr）水平没有明显变化（P＞0.05）。术后72 h，A、B、C三组Scr水平依次降低，CCr水平依次升高，三者间两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 三组患者术前、术后肾功能指标的比较

2.3 三组患者氧化应激指标比较术前，A、B、C三组患者SOD及MDA相比，差异无统计学意义（P均＞0.05)。与术前相比，A组术后72 h SOD水平较术前降低，且与术后24 h相比，差异亦有统计学意义（P＜0.05）；A组术后24 h及术后72 h MDA水平较术前均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。与术前相比，B组术后72 h SOD水平较术前降低，且与术后24 h相比，差异亦有统计学意义（P＜0.05）；术后24 h 及72 h MDA水平较术前均明显升高（P＜0.05），且术后72 h升高更加明显，与术后24 h相比，差异亦有统计学意义（P＜0.05）。与术前相比，C组术后24 h 及术后72 h SOD及MDA水平均无明显变化（P＞0.05）；术后72 h，A、B、C三组SOD水平依次升高，MDA水平依次降低，三者间两两相比，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

2.4 三组患者CIN发生情况比较A组CIN发生7例，发生率16.7%，B组CIN发生3例，发生率7.1%，C组CIN发生0例，发生率0%。A组与B组比较χ2=1.82，P=0.31；A组与C组比较χ2=7.64，P=0.01；B组与C组比较χ2=3.11，P=0.24。C组患者CIN发生率低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

3 讨论

表3 三组患者氧化应激指标的比较

表4 三组患者CIN发生情况

近年来，随着心血管介入治疗及其他造影检查在临床上广泛应用，由造影剂引起的肾衰竭已高居药物性肾衰竭的第2位。心血管介入治疗后CIN的发生率为0.21%～0.77%，与之相关的住院患者病死率高达 27.5%～35.7%[4]。CIN的发病机制复杂，目前尚未完全明确，可能与对比剂介导的肾血管收缩失衡而导致的肾缺血及缺氧、对比剂对肾脏的直接毒性损伤、炎症及氧化应激反应、免疫损伤等共同作用有关[5]。目前，公认的预防CIN的方法有：提前水化，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，减少血管收缩剂及活性氧代谢产物的产生，抑制管球反馈系统，稀释对比剂以减少它对肾小管的直接毒性[6]。

他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-COA还原酶从而影响胆固醇的合成，具有降脂、抗氧化、抗炎、抑制心肌纤维化、保护心脏、促进血管再生的作用[7]。匹伐他汀是以钙盐形式存在的新型HMGCoA还原酶抑制剂，药理作用广泛，且因用量少，作用强而被称为“超级他汀”，具有抗动脉粥样硬化[8]、促进血管新生[9]、抗炎作用和不依赖其调脂特性的促进缺血组织血流恢复的作用。多项研究表明，他汀类药物对CIN具有保护作用，PCI患者术前使用他汀治疗可使CIN发生率降低90%[10]。但PROMISE研究不支持他汀对肾功能有保护作用，他汀能否降低CIN仍有争议[11]。

活性氧自由基的产生是引起造影剂肾病的重要机制之一，抗氧化治疗可以清除氧自由基，减少造影剂肾病的发生是目前常用的预防CIN的另一重要措施。SOD是超氧阴离子的天然清除剂，其活性能反映肌体清除氧自由基的能力，MDA是氧自由基和生物膜上不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应的产物，两者可间接的反应脂质过氧化程度。N-乙酰半胱氨酸是一种含巯基的抗氧化剂，为还原型谷胱甘肽的前体，具有干扰自由基生成、清除已生成的自由基、调节细胞代谢活性、抗凋亡等作用，而且能增加一氧化氮的释放，扩张肾脏血管，改善肾脏血流[12]。本研究搜集临床病例，通过观察三组冠心病患者PCI前后肾功能的改变及氧化应激指标的变化，发现匹伐他汀加N-乙酰半胱氨酸治疗较对照组及单纯的匹伐他汀治疗组能明显降低造影剂对患者肾脏损害，使造影剂肾病的发生率明显低于对照组，说明匹伐他汀加N-乙酰半胱氨酸对冠心病患者CIN的发生具有一定的预防保护作用。对照组冠脉造影术后SOD活力较前下降，MDA水平较前上升，提示机体发生了氧化应激反应，而术前给予患者匹伐他汀及乙酰半胱氨酸后肾功能较对照组有所改善，且能明显抑制氧化应激反应，减少氧自由基的释放，其降低CIN的发生可能与此有关，但具体的分子机制目前尚未完全明确，仍需进一步研究。