口服尼可地尔对急性ST段抬高型心肌梗死患者直接PCI术后对比剂肾病的预防作用

樊延明，蔡俊娜，张博，周彬，齐正，魏庆民

随着经皮冠状动脉介入治疗（PCI）技术的不断发展及对比剂的广泛应用，对比剂肾病（CIN）的发生率逐年增加，已成为医院获得性肾损伤的第三大常见原因[1]。CIN不仅延长患者的住院时间，同时增加主要不良心脏事件（MACE）的发生率[2]。直接经皮冠状动脉介入治疗（PPCI）已经成为治疗急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的首选策略。然而，由于STEMI患者常伴有血流动力学不稳定、全身应激状态、肾脏血流灌注减少及缺乏足够的时间进行充分水化治疗等因素，其CIN的发生率较择期PCI时更高，预后更差[3,4]。因此，如何预防STEMI患者直接PCI后发生CIN是心脏介入医生需要密切关注的问题。

目前，临床常用于预防CIN的方法包括水化治疗及应用N-乙酰半胱氨酸、他汀及碳酸氢钠等药物，但其效果尚未在临床研究中得到一致结论[5]。尼可地尔是首个用于临床的ATP敏感的钾离子通道开放剂，已广泛应用于冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）及心绞痛的治疗中[6,7]。此外，尼可地尔通过模拟内源性缺血预适应效应，使器官组织在遇到缺血、缺氧时有更强的耐受性[8]。近年来的临床研究表明，无论是在直接PCI还是择期PCI中，尼可地尔均可改善冠状动脉微循环，并带来明显的心肌保护作用[9,10]。然而，尼可地尔是否对肾脏同样具有保护作用尚不明确。既往的基础研究显示，尼可地尔通过保护肾小管上皮细胞及抑制肾脏组织内氧自由基的生成，能够减少小鼠肾脏的缺血再灌注损伤程度[11]。因此，本研究的目的是探讨STEMI患者直接PCI围手术期口服尼可地尔对术后CIN发生率的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组本研究连续入选2016年9月～2018年1月就诊于河北省邢台市人民医院心脏内科的260例STEMI患者，其中男性180例，女性80例，年龄27～86（58.52±10.65）岁。入选标准：缺血性胸痛时间超过30 min，休息或含服硝酸甘油不能缓解；ST段在2个或2个以上肢体导联抬高0.1 mV或在相邻两个或两个以上胸前导联抬高0.2 mV，或新出现的完全性左束支传导阻滞；发病时间≤12 h；签置知情同意书。排除标准：近2周内应用过尼可地尔的患者；近2周内应用过对比剂的患者；严重肾功能不全正在接受透析治疗或尿毒症期的患者；严重低血压以及心源性休克的患者；对尼可地尔或对比剂过敏者；因各种原因不能接受直接PCI的患者；围手术期使用非甾体抗炎药、二甲双胍或其他明确的肾毒性药物的患者；拒绝签署知情同意书的患者；化验资料不全的患者。根据随机数字表随机分为尼可地尔组（132例）和对照组（128例）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方式尼可地尔组的患者在确诊STEMI后给予10 mg尼可地尔（日本中外制药株式会社）口服，后以10 mg、2/d的剂量连续服用3 d；对照组给于除尼可地尔以外的其他标准药物治疗。所有患者采用的对比剂均为碘普罗胺注射液（优维显370®，规格：76.89 g/100 ml，批号：J20130157，拜尔医药保健有限公司广州分公司）。所有患者在入院后均接受水化治疗，水化方案：用0.9%的氯化钠以1 ml/kg/h的速度进行水化治疗至术后12 h（Killip Ⅱ～Ⅲ级的患者以0.5 ml/kg/h的速度进行水化治疗，期间需密切观察心功能变化，根据需要可应用血管扩张药物或利尿剂等）。所有患者术前均口服阿司匹林300 mg，氯吡格雷300～600 mg或替格瑞洛180 mg，阿托伐他汀40 mg。首选桡动脉路径，必要时可更换为股动脉路径。术前给于普通肝素3000 IU静脉推注，术中可以根据患者体重追加肝素用量（70～100 IU/kg），并根据激活全血凝固时间（ACT）调整肝素用量，维持ACT在250～300 s。术中根据临床状况选择GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI）、血栓抽吸导管及支架植入术等，术后根据临床需要应用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、硝酸酯类药物、抗血小板药物、他汀类药物等治疗。

1.2.2 观察指标所有患者于入院后即刻、术后24 h、48 h、72 h及7 d时化验血清肌酐（SCr，日立7 6 0 0 全自动生化分析仪）及胱抑素-C（Cys-C，迈瑞BS-800自动生化分析仪）。

1.2.3 研究终点主要终点为直接PCI后CIN的发生，CIN的定义为使用对比剂后72 h内SCr 绝对值升高大于44 μmol/L（0.5 mg/dl）或超过基础值的25%，并可除外其他肾脏损害因素（如严重心衰、肾毒性药物、低血压、心源性休克等）。次要终点是直接PCI后7 d内SCr及Cys-C的变化。

1.3 统计学方法所有数据均采用SPSS 22.0统计学软件分析。若计量资料为正态分布，采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验；若计量资料为非正态分布，采用四分位数表示，两组间均数的比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较两组患者在年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史、Killip分级、门球时间、血压、心率及围手术期用药等方面均无统计学差异（P均＞0.05）（表1）。

2.2 经皮冠状动脉介入治疗情况两组患者在介入路径、梗死相关动脉、术前及术后TIMI血流、对比剂用量及水化量等方面无统计学差异（P均＞0.05）。此外，两组患者在血栓抽吸导管及主动脉内球囊反搏（IABP）的应用比例等方面亦无统计学差异（P＞0.05）（表2）。

2.3 两组患者CIN的发生率及直接PCI前后肾功能变化的比较本研究中共有41例患者发生CIN，其发生率为15.77%。尼可地尔组CIN的发生率明显低于对照组（10.61%vs. 21.09%，P=0.031）。两组患者的基线SCr[（93.56±18.37）μmol/Lvs.（95.38±17.90）μmol/L，P=0.419]及Cys-C[（0.78±0.11）mg/Lvs.（0.76±0.13）mg/L，P=0.181]均无统计学差异，尼可地尔组术后48 h和72 h的SCr和Cys-C均明显低于对照组（P均＜0.05），在术后24 h和7 d时两组患者的SCr和Cys-C均无统计学差异（P均＞0.05）。此外，两组患者的SCr和Cys-C在术后24 h、48 h及72 h均较基线水平明显升高，在术后7 d时均恢复至基线水平（表3）。

表1 两组患者基线资料的比较

表2 两组患者经皮冠脉介入治疗情况的比较

表3 两组患者CIN的发生率和直接PCI前后肾功能变化的比较

2.4 尼可地尔的药物不良反应尼可地尔组中有5例患者出现可以耐受的头痛，无需停药，后自行缓解。本研究中未见恶心、呕吐、皮疹、胃肠道反应、皮肤及口腔溃疡等不良反应。

3 讨论

本研究结果显示，直接PCI后短期应用口服尼可地尔（10 mg、2/d的剂量连续服用3 d）可以明显减少术后CIN的发生率，为直接PCI术后CIN的临床预防提供新的思路。

尽管直接PCI可显著改善STEMI患者的预后，但受血流动力学不稳定、全身应激状态及缺乏足够的时间进行充分水化治疗等因素的影响，直接PCI后CIN的发生率相对较高。在研究中直接PCI后CIN的发生率为15.77%，与文献报道相似[12]。尽管多数CIN表现为无症状性的一过性肌酐水平升高，但仍有少数患者会进展为少尿型急性肾功能衰竭及临时或长期血液透析治疗，尤其是合并慢性肾功能不全的STEMI患者[13]。尽管CIN发生的确切机制尚不明确，但目前认为对比剂导致的肾髓质缺血缺氧性损伤和肾小管上皮细胞毒性作用是CIN发生的两个主要机制[14,15]。此外，对比剂可以促进氧自由基的释放，激活炎症因子，并对肾小管产生直接的毒性作用[16]。因此，改善肾脏髓质的供血、抑制氧化应激及氧自由基的释放是预防CIN发生的关键环节。

近年来，尼可地尔已广泛应用于治疗缺血性心脏病。尼可地尔具有ATP敏感的钾离子通道开放作用和类硝酸酯作用的双重机制，能够起到增加心肌供血及预防心绞痛发作的作用。此外，尼可地尔可以通过激活内源性保护机制模拟缺血预适应机制，减少缺血再灌注损伤，起到心脏保护作用。既往的IONA研究及JCAD研究均显示尼可地尔可显著减少冠心病患者的临床不良事件，改善患者的预后[6,7]。

然而，关于尼可地尔对CIN预防作用的研究较少。既往两项研究评价了静脉注射尼可地尔对CIN的预防作用，其结论并不一致[17,18]。我们前期的研究显示口服尼可地尔可以减少肾功能不全患者择期PCI后CIN的发生率[19]，但对STEMI患者而言，尚未有研究评价尼可地尔对直接PCI后CIN的预防作用。在本研究中，我们发现围手术期口服尼可地尔能够明显降低术后CIN的发生率。然而，尼可地尔的肾脏保护机制尚不明确。ATP敏感的钾离子通道是一类分布较广的离子通道，其特征是通道活性随细胞内ATP浓度升高而被显著抑制，广泛存在于心脏、肾脏、大脑皮质神经元及血管平滑肌细胞中[20]。Shimizu等研究显示尼可地尔可以通过下调肾脏KIR6.2亚基的表达，抑制氧自由基的形成，并减少肾脏缺血再灌注损伤的程度[11]。另一项研究显示，对于慢性肾脏疾病的患者，尼可地尔通过抑制氧化应激减少尿蛋白[21]。然而，尼可地尔确切的肾脏保护机制仍有待进一步研究。

本研究存在一定的局限性，首先，本研究是单中心的小样量研究，其结论仍需要大型的多中心随机对照研究加以证实。此外，本研究仅观察术后3 d肾功能的变化，长期应用尼可地尔对肾脏的保护作用有待进一步研究。值得注意的是，本研究的结果不能推广至尿毒症或正在接受透析的终末期肾病患者。

总之，STEMI患者围手术期口服尼可地尔能够降低直接PCI后CIN的发生率，这为CIN的预防提供了新的药物选择。