不同城市PM2.5对易感小鼠线粒体损伤的影响

邢颀颂,梁 刚,武美琼,秦国华,桑 楠

不同城市PM2.5对易感小鼠线粒体损伤的影响

邢颀颂,梁 刚,武美琼,秦国华*,桑 楠

(山西大学环境与资源学院,山西 太原 030006)

采集太原市冬季大气细颗粒物(PM2.5),选取4周、4月、10月龄C57BL/6雌性小鼠,采用咽后壁滴注的方法用3mg/kg(体重)PM2.5暴露4周.此外,分别采集太原市、北京市、杭州市和广州市4个城市的冬季PM2.5,将10月龄小鼠暴露其中.采用荧光定量PCR技术检测心脏组织中细胞色素C氧化酶亚基I(1)、IV(4)和ATP合酶(ATP6)以及核转录因子-1α、1和的mRNA转录水平.结果发现,太原市PM2.5暴露后,10月龄小鼠心脏组织中1、4和ATP6以及核转录因子-1α、1和的mRNA水平与对照组相比均显著升高.但4周和4月龄小鼠中上述基因表达则未见明显差异. 10月龄小鼠暴露于不同城市PM2.5后,杭州PM2.5暴露可引起小鼠心脏组织中1、4、ATP6、-1α、的mRNA表达上升.北京PM2.5暴露可引起小鼠心脏组织中1、ATP6和的mRNA表达显著上升;广州PM2.5暴露则未见上述任何基因表达的显著改变.研究表明,太原市PM2.5对易感小鼠心脏线粒体氧化磷酸化的影响最大,其次是杭州市和北京市,而广州市的影响最小.

PM2.5；线粒体；不同年龄；不同城市

大气细颗粒物(PM2.5)可以由呼吸进入肺部,引发肺部炎症;并且随血液循环进入机体,诱导血管中斑块的形成;同时PM2.5会降低幼儿的出生率和体重,引发免疫系统的异常[1].在哺乳动物的心肌细胞中,线粒体占心肌细胞总体积的40%左右[2].心脏通过线粒体产生的ATP来维持正常收缩所需要的能量[3].流行病学调查显示:年龄越大,心血管疾病(CVD)的患者住院率越高[4].研究证实,中老年C57BL/6小鼠经PM2.5染毒后,线粒体超微结构发生显著变化,线粒体膜和嵴受损,线粒体破裂甚至溶解,同时乳酸、丙酮酸减少,柠檬酸、琥珀酸含量增加[5].线粒体细胞色素C氧化酶(COX)又称氧化磷酸化复合体IV,参与氧化磷酸化过程中电子的传递.ATP合酶则负责产生ATP供给能量,两者都是由线粒体DNA和核DNA编码的亚基共同组成的[6].生物的氧化磷酸化过程受多种因子调控,如:供氧、转录因子等.一些转录因子,如过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1α(-1α),核呼吸因子(1),线粒体转录因子A(),在细胞核和线粒体基因组的协调表达中起着关键作用[7-8].

不同地区的细颗粒物浓度不同,2013~2016年间在我国的北部和西北部,特别是北京及其周边地区PM2.5浓度较高[9]. 2018年实时空气质量指数可视化地图表明,太原、北京、杭州空气质量指数均常达到151~200(中度污染)状况,广州则常处于51~100 (良)[10].

本研究将不同年龄的小鼠(4周龄、4月龄及10月龄)暴露于PM2.5,分别代表幼年、成人和老年人群[11],检测心脏线粒体转录因子-1α、1和,以及线粒体细胞色素C氧化酶亚基I和IV(1和4)和ATP合酶(ATP6)的mRNA转录水平,再以10月龄雌性易感小鼠为模型,用采自不同城市的PM2.5进行染毒,检测线粒体损伤相关因子mRNA的转录水平.

1 材料方法

1.1 主要试剂

提取总RNA所使用的Trizol,反转录试剂盒以及荧光定量PCR试剂购于Takara公司;引物合成由Invirtrogen有限公司完成;雌性C57BL/6小鼠购于南京君科生物科技有限公司,其余试剂均为国产分析纯.

1.2 PM2.5采集

2012~2013年之间,采用石英滤膜和TH-150CⅢ型智能中流量空气采样器采集了太原市大气中的PM2.5,用于不同年龄小鼠的染毒.2017~2018年之间,采用相同的仪器采集了太原市、北京市、杭州市、广州市4个城市大气中的PM2.5,用于不同城市PM2.5小鼠的染毒.采样流量为100L/min,每天采样时间设为22h,将滤膜剪碎,超声震荡、过滤后,真空冷冻干燥.

1.3 整体动物染毒实验

1.3.1 不同年龄小鼠染毒 4周、4月和10月龄C57BL/6雌性小鼠分别随机分为2组,每组6只,饲养在标准条件下(温度(24±2)℃,湿度(50±5)%)独立的不锈钢笼内,采用咽后壁滴注方法隔天一次滴注0.9%的生理盐水(对照组)或3mg/kg(体重)的PM2.5悬浊液(3mg/mL,PM2.5组),持续4周.在染毒期间,观察了实验动物在染毒过程的饮食状态,精神状况以及体重的变化情况.最后一次暴露24h之后处死小鼠,取心脏组织液氮速冻后转入-80℃冰箱中保存.

1.3.2 不同城市PM2.5小鼠染毒 选取10月龄C57BL/6雌性小鼠45只,随机分为对照、太原、北京、杭州、广州5组,采用生理盐水(对照组)或3mg/kg(体重)的PM2.5悬浊液隔天一次处理小鼠.持续4周.在染毒期间,观察了实验动物在染毒过程的饮食状态,精神状况以及体重的变化情况.最后一次暴露24h之后处死小鼠,取心脏组织液氮速冻后转入-80℃冰箱中保存.

1.4 总RNA的提取与荧光定量PCR

取20~25mg小鼠心脏组织,用Trizol提取总RNA,甲醛变性琼脂糖凝胶电泳检测RNA完整性,确保OD260/280处于1.8~2.0的范围内.取1μg总RNA,用反转录试剂盒合成cDNA,将其冻存于-80℃.使用荧光定量PCR仪进行PCR反应,所需引物均采用Primer Premier 5.0软件进行设计,所用的引物序列见表1.PCR的反应体积为20μL,其中含有10μL SYBR Premix Ex Taq、7μL ddH2O、1μL cDNA和上下游引物各1μL.反应的条件为:95℃ 3min,95℃ 20s,55℃ 20s,72℃ 20s,扩增45个循环.所有PCR扩增片段的大小均经过溴化乙啶染色的琼脂糖凝胶电泳证实,最终结果以目的基因与内参基因表达的比值表示.

1.5 数据统计学处理

表1 荧光定量PCR所用引物序列

用SPSS 20.0对数据进行统计分析,用origin 8.5软件作图.结果以均值±标准误差(mean±SE)的形式表示,用one-way ANOVA以及LSD检验处理组与对照组之间的显著差异.当<0.05时被认为具有统计学的显著性.

2 结果与分析

2.1 PM2.5暴露对小鼠体重及心体比的影响

之前的研究已报道,不同年龄的小鼠暴露于太原市PM2.5后,10月龄的小鼠PM2.5暴露组相较于对照组体重显著降低,然而其他年龄小鼠PM2.5暴露组相较于对照组体重无显著差异[12],不同年龄小鼠PM2.5暴露组与对照组相比,心体比无显著改变.不同城市PM2.5暴露组小鼠相较于对照组,体重与心体比均无显著改变(表2).

表2 不同城市PM2.5暴露后小鼠体重及心体比

注:检验,=6~7,与对照组相比,均无统计学显著性.

2.2 PM2.5暴露对不同年龄小鼠心脏组织中co1, co4和ATP6mRNA水平的影响

与对照组相比:*<0.05,**<0.01,***<0.001

由图1可知,PM2.5暴露后10月龄小鼠心脏组织中1、4和ATP6的mRNA水平分别是对照组的1.87(<0.05)、2.33(<0.01)和2.06(<0.001)倍,与对照组相比显著上升.表明在PM2.5暴露下10月龄小鼠心脏组织中由线粒体DNA编码的氧化磷酸化复合体亚基(1和ATP6)和由核DNA编码的氧化磷酸化复合体亚基(4)的mRNA的表达显著上升.

2.3 PM2.5暴露对不同年龄小鼠心脏组织中pgc-1α,nrf1和tfammRNA水平的影响

与对照组相比:*<0.05,**<0.01

由图2可知,PM2.5暴露后10月龄小鼠心脏组织中-1α、1和的mRNA转录水平分别为对照组的2.16(<0.01)、1.68(<0.05)和2.27(<0.01)倍,与对照组相比显著上升.表明在PM2.5暴露下10月龄小鼠与线粒体合成相关的转录因子mRNA的表达显著上升.

2.4 不同城市PM2.5暴露对小鼠心脏组织中co1、co4和ATP6mRNA水平的影响

图3 不同城市PM2.5暴露对小鼠心脏组织中co1、co4和ATP6mRNA表达的影响

与对照组相比:*<0.05,**<0.01

由图3可知,PM2.5暴露后,太原、北京和杭州组小鼠心脏组织中1的mRNA表达水平均显著性增加,分别为对照组的1.66(<0.01)、1.59(<0.01)和1.42(<0.05)倍,而广州组则无显著性差异(> 0.05).太原和杭州组小鼠心脏组织中4的mRNA表达水平显著增加,分别为对照组的1.32(<0.05)和1.43(<0.05)倍,北京和广州组无显著改变.太原、北京和杭州组小鼠心脏组织中ATP6的mRNA表达水平显著增加,分别为对照组的1.90(<0.01)、1.80 (<0.01)和1.56(<0.05)倍,广州组则无统计学显著性.表明在PM2.5暴露下,太原、北京和杭州组的PM2.5中相关组分可使10月龄小鼠心脏组织中氧化磷酸化的相关基因表达显著上升.

2.5 不同城市PM2.5暴露对小鼠心脏组织中pgc- 1α、nrf1和tfammRNA表达的影响

由图4可知,PM2.5暴露后,太原和杭州组小鼠心脏组织中-1α的mRNA表达显著增加(<0.01),分别为对照组的2.49和3.34倍,而北京和广州变化不显著.太原组小鼠心脏组织中1的mRNA表达显著增加(<0.01),为对照组的1.36倍,其余3个城市PM2.5染毒组则无显著改变.太原、北京和杭州组小鼠心脏组织中表达显著增加,分别为对照组的2.44(<0.01)、1.59(<0.05)和1.90(<0.01)倍,而广州组变化不显著.表明在太原、北京和杭州组PM2.5暴露后,10月龄小鼠心脏组织中全部或部分与线粒体合成相关的转录因子表达显著上升.

图4 不同城市PM2.5暴露对小鼠心脏组织中pgc-1α、nrf1和tfammRNA表达的影响

与对照组相比:*<0.05,**<0.01

3 讨论

在哺乳动物细胞中,线粒体呼吸链的氧化磷酸化过程提供了超过80%的细胞所需要的ATP.呼吸代谢、氧化磷酸化、线粒体生物合成途径或线粒体蛋白转运过程的异常均可能导致代谢功能障碍[11].由此可见,线粒体原发性和继发性的功能障碍可能是多种疾病前期病理状态的诱因之一.

线粒体DNA(mtDNA)编码了正常线粒体功能所必需的13种蛋白质[13].线粒体内的COX是细胞耗氧的主要部位,催化电子从还原性的细胞色素C转移到分子氧,同时电子的转移在线粒体内膜上产生质子梯度[14].哺乳动物中的COX是由13个亚基组成的复合酶[14],形成酶催化核心的三个亚基(1,2和3)由线粒体DNA编码,其余的亚基由核DNA 编码[7].复合体V也称为F1F0-ATP合成酶或ATP合酶,在哺乳动物的线粒体中, ATP合酶由16个亚基组成,其中ATP6和ATP8由线粒体DNA编码,其余由核基因编码[14].

核DNA和线粒体DNA的协调表达共同控制线粒体的生物合成[16].-1α是控制线粒体生物发生的中心节点,其活性和/或表达影响各种信号通路[17].-1α与其他因子组合,激活核呼吸转录因子1的表达.1控制许多核转录基因的表达,包括编码线粒体呼吸链的结构蛋白和F1F0-ATP合酶,以及参与线粒体基因组转录的蛋白质,如:[9,18-20].在哺乳动物细胞中,线粒体以这种信号通路的形式转录级联,在下游序列中涉及-1α,1和,这些转录因子的协同运作可以上调编码氧化磷酸化复合物亚基在核和线粒体基因中的表达能力[17].本课题组的前期研究发现SO2可以使大鼠的肺和心脏组织中线粒体调控因子和氧化磷酸化相关基因的表达显著下调,对线粒体造成损伤;10月龄小鼠经PM2.5暴露后线粒体形态发生明显改变,ATP的总量显著降低[6,14,21].有研究指出人神经母细胞瘤细胞暴露于不同浓度的PM2.5后会引起细胞内线粒体的肿胀,ATP含量减少,膜电位的降低,CO4的mRNA表达量激增[22],这与本实验的结果相符.本研究发现,不同年龄的小鼠暴露于PM2.5会使10月龄小鼠线粒体调控因子和氧化磷酸化相关基因的表达激增,从而表明10月龄中老年小鼠为易感小鼠.

颗粒物是空气污染的重要指标,它可以引发多种疾病,导致人寿命减少[23].一份来自中国16个城市的研究显示,PM污染与CVD死亡率之间存在显著且持续的关联,表现为PM10两日均值每上升10 μg/m3,CVD致死率增加0.44%[24].北京地区PM2.5每增加10μg/m3,心血管病医院的急诊率增加0.14%[25]. Ma等[26]在2014年4月~2015年3月对中国130个城市PM和气态污染物(SO2,NO2,CO和O3)的调查表明,PM2.5在有代表性的区域中表现出明显的冬季强夏季弱的季节循环特征.故本研究中选取4个不同城市冬季PM进行染毒.结果发现,太原、北京和杭州组线粒体调控因子和氧化磷酸化的相关基因mRNA的表达量大多显著增加,而广东组则无显著改变.造成此现象的原因可能是不同地区PM2.5中具体组分不同,有可能是PM2.5中的某些重金属元素和多环芳烃(PAHs)引起的.本研究发现太原市PM2.5中Cr、Mn、Co、Ni、Zn、Rb、Mo和Pb元素的含量远高于其他3个城市,其中Cr的含量为北京市的4.20倍,杭州市的4.48倍,广州市的5.68倍.杭州市Cd元素的含量远高于其他3个城市,分别为太原市的3.25倍,北京市的3.79倍,广州市的2.90倍.同时将不同城市PM2.5中18种PAHs转换为BaP等效毒性当量浓度(BEC)后发现,太原市PM2.5的BEC浓度为北京市的8.37倍,杭州市的10.66倍,广州市的15.25倍.将与线粒体损伤相关基因的表达水平分别与不同城市颗粒物中重金属的浓度(μg/mg)和多环芳烃的浓度(ng/mg)进行相关性分析,发现在不同城市重金属的组分中,与1和ATP6的表达显著相关的有Cr, Mo, Cs, Pb和Bi.不同城市18种多环芳烃的组分中,1和ATP6的表达与苊(ANA),苯并(ghi)苝(BPE),茚并(1,2,3-cd)芘(IPY),二苯并(a,h)蒽(DBA)和晕苯(COR)显著相关,同时1与芴(FLU),苯并(b)荧蒽(BbFlu)和蒽(ANT)显著相关,4与萘(NAP)显著相关. 本研究中,测得太原市、杭州市、北京市和广州市PM2.5中Zn的含量分别为3.112,2.779,2.156, 2.465μg/mg, 相关性检验表明与Zn显著相关. Zn是人体中必不可少的微量元素,只能通过食物的不断摄入进行补充,Zn摄入体内过多或过少,都会导致人体内器官不同程度损伤;同时Zn可以促进Bax基因的插入,对线粒体有直接的作用[26].而其他转录因子则与金属元素或各PAHs均无相关性.由此推测,PM2.5中的多种金属及PAHs组分均可以直接影响mtDNA编码的基因表达,而核DNA编码基因和转录因子的表达则与PM2.5中单一组分的暴露无显著相关, PM2.5­对小鼠核DNA编码的基因和转录因子造成不同程度的损伤可能是其中多种组分混合作用的结果.有研究指出对北京居民来说,燃煤对健康风险的影响最大,因为燃烧过程中As,Cd和Pb的排放水平较高,毒性较大[28].重金属(Cr,Co,Ni,As,Cd和Pb)可与PM结合,对人体健康产生不利影响,同时有研究表明,浙江省湖州市PM2.5中的重金属Cr具有最高的致癌风险[29].PAHs的高浓度排放可能会对居民的健康造成威胁.有数据表明,太原市PAHs污染水平严重,年平均浓度BaPeq大于中国国家标准和WHO指标.由于吸入PAHs,太原市人群患肺癌风险很高[30].而广州市PM2.5中PAHs的含量比其他城市要低得多[31].进一步分析4个城市中PM2.5造成线粒体损伤的关键毒性组分,建立生物靶标和危险度评价指标也是下一步研究的重点.

4 结论

4.1 老年小鼠对太原市冬季PM2.5暴露更敏感, PM2.5暴露后其心脏中氧化磷酸化复合体亚基(1,4,ATP6)和线粒体调控因子(-1α,1,)表达均上升.

4.2 不同城市来源的冬季PM2.5诱导老年小鼠心脏中氧化磷酸化复合体亚基和线粒体调控因子改变的程度不同.太原市PM2.5可导致6种基因表达全部上升;北京市PM2.5可诱导1,ATP6,的表达显著增加;杭州市PM2.5可诱导1,4,ATP6,-1α,的表达显著增加;广州市PM2.5对上述6种基因表达均无显著改变.

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Effects of PM2.5from different cities on mitochondrial injury in susceptible mice.

XING Qi-song, LIANG gang, WU Mei-qiong, QIN Guo-hua*, SANG Nan

(College of Environmental Science and Resources, Shanxi University, Taiyuan 030006, China)., 2019,39(12)：5319~5325

In this study, two separated experiments about the effects of fine particulate matter (PM2.5) on mitochondrial injury in susceptible mice were comied out. In first set of experiments, winter fine particulate matter (PM2.5) was collected in Taiyuan City and the C57BL/6 female mice at 4 weeks, 4 months and 10 months old were exposed to 3mg/kg (body weight) PM2.5for 4 weeks by oropharyngeal instillation. Second, the winter PM2.5were collected from Taiyuan, Beijing, Hangzhou, and Guangzhou and exposed to 10 months old mice similarly. The results from the first set of experiments showed that the mRNA levels of Cytochrome c oxidase subunits I (1), IV (4) and ATP synthase (ATP6) and nuclear transcription factors-1α,1 andin cardiac tissues were detected by real-time PCR. The mRNA levels of1,4, ATP6 and nuclear transcription factors-1α,1 andwere significantly elevated in hearts of 10-month-old but not in those of 4-week-old and 4-month-old mice after Taiyuan PM2.5exposure. In the second set of experiments, when 10-month-old mice were exposed to PM2.5from different cities, the exposure of PM2.5from Hangzhou could increase the mRNA expression of1,4, ATP6,-1α andin the hearts of mice. Exposure to PM2.5from Beijing can increase the mRNA expression of1, ATP6 andin mouse hearts. PM2.5from Guangzhou exposure did not cause any of the above changes in gene expression. PM2.5from Taiyuan has the greatest impact on mitochondrial oxidative phosphorylation in susceptible mice, followed by from Hangzhou and Beijing, while PM2.5from Guangzhou has the least impact.

PM2.5；mitochondria；different ages；different cities

X503.22

A

1000-6923(2019)12-5319-07

邢颀颂(1996-),男,山东菏泽人,山西大学硕士研究生,研究方向为环境与健康.

2019-05-15

国家自然科学基金资助项目(21777091)

* 责任作者, 教授, qinguojua@sxu.edu.cn