血清PTEN 水平与子痫前期患者氧化应激及妊娠结局的关系

万淑梅 彭 萍 高 妍

南部战区总医院妇产科，广东广州 510010

子痫前期（PE）是妊娠期常见病，指妊娠20 周以后，出现血压升高、蛋白尿，并伴有恶心、头痛等症状，还可损伤心、肝肾等脏器，更为严重将出现宫内缺氧、胎死宫内等发生，威胁胎儿及患者健康［1］。现阶段，PE发病机制较为复杂且未明确，可能与血管内皮细胞损伤、免疫损伤等因素有关，其中血管内皮细胞损伤是PE 发病的中心环节，与机体氧化应激联系紧密［2］。第10 号染色体缺失性磷酸酶-张力蛋白同源物基因（PTEN）是一种抑癌基因，有研究表明［3］，其水平变化与多种恶性肿瘤均有关系，并可负调控PI3K/AKT 途径来迁移、增殖细胞。近年来有研究发现，PTEN 在其外周血、胎盘组织中表达异常，并参与PE 的发生发展［4］。机体氧化应激参与PE 发病，PTEN 紧密联系机体氧化应激，而目前对PTEN 在PE 中变化研究较少，因此，本研究通过探讨血清PTEN 水平与PE 患者氧化应激及妊娠结局的关系，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年1 月～2019 年2 月南部战区总医院（以下简称“我院）收治的PE 患者136 例，本研究已获我院医学伦理委员会批准进行。纳入标准：①诊断标准参照《妇产科学》［5］中的有关规定；②自然受孕、单胎妊娠；③知情且签署同意书；④所有研究对象均在我院生产。排除标准：①伴有妊娠期其他疾病者；②伴有恶性肿瘤者；③伴有免疫系统系统障碍者；④伴有认知功能障碍者；⑤伴有肝、肾、心等重要脏器损伤者；⑥有嗜酒、嗜烟等不良习惯者。将纳入的PE 患者按照病情严重程度［6］的不同分为轻度组（n=67）和重度组（n=69），具体分类标准为轻度PE：妊娠20 周后，24 h 尿蛋白定量＞0.3g，且舒张压＞90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），收缩压＞140 mmHg；重度PE：24 h 尿蛋白定量＞5.0 g，且舒张压＞110 mmHg，收缩压＞160 mmHg，并伴有上腹部疼痛等症状；血肌酐＞106 μmol/L；血小板＜100×109/L；24 h 尿量＜400 mL。另选取来我院进行体检的同期健康妊娠女性60 名为对照组，各组基线资料比较差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

血清各指标检测，所有PE 患者于住院次日抽取清晨空腹静脉血5 mL，对照组于体检当日抽取，采用厦门闽测仪器设备有限公司DT5-3 离心机，3000 r/min离心10 min，离心半径为12 cm，离心后取上清，置于-20℃冰箱中保存待用。氧化应激指标检测：血清超氧化物歧化酶（SOD）水平检测采用黄嘌呤氧化酶法，丙二醛（MDA）水平检测采用硫代巴比妥酸比色法，采用酶联免疫吸附法检测8-异前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）水平；PTEN 指标表达检测：采用酶联免疫吸附法检测PTEN 水平。所有操作严格遵守相关试剂盒（武汉华美生物工程有限公司提供，生产批号：201611 24、20161206、20170109）说明进行。

表1 两组一般资料比较（）

表1 两组一般资料比较（）

1.3 妊娠结局观察

所有研究对象均进行随访，记录母亲及新生儿情况，若出现胎儿死亡、胎儿宫内窘迫、羊水污染≥Ⅲ度、胎盘早剥、心力衰竭及肺水肿、PE 等任意一项或多项，认为不良妊娠结局存在，其中不良妊娠者37 例，正常妊娠者99 例。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，多组间本比较行单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t 检验，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；采用Pearson 相关性分析各指标间的相关性；不良妊娠结局的影响因素采用多因素Logistic 回归分析。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床各指标比较

轻度组、重度组PTEN、SOD 水平低于对照组，而MDA、8-iso-PGF2α 均高于对照组（P ＜0.05）；随着病情严重程度的增加，血清PTEN、SOD 水平呈下降趋势，而MDA、8-iso-PGF2α 呈上升趋势（P ＜0.05）。见表2。

表2 各组临床各指标比较（）

表2 各组临床各指标比较（）

注：与对照组比较，aP ＜0.05；与轻度组比较，bP ＜0.05。PTEN：第10号染色体缺失性磷酸酶-张力蛋白同源物基因；SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；8-iso-PGF2α：8-异前列腺素F2α

2.2 不同妊娠结局PE 患者临床各指标比较

136 例PE 患者共发现不良妊娠者37 例，正常妊娠者99 例。不良妊娠者PTEN、SOD 水平低于正常妊娠者（P ＜0.05）；而MDA、8-iso-PGF2α 均高于正常妊娠者（P ＜0.05）。见表3。

表3 不同妊娠结局PE 患者临床各指标比较（）

表3 不同妊娠结局PE 患者临床各指标比较（）

注：PE：子痫前期；PTEN：第10 号染色体缺失性磷酸酶-张力蛋白同源物基因；SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；8-iso-PGF2α：8-异前列腺素F2α

2.3 血清PTEN 水平与氧化应激指标之间的关系

Pearson 相关性分析显示，PE 患者PTEN 与SOD呈正相关（r=0.596，P ＜0.05）；而与MDA、8-iso-PGF2α 均呈负相关（r=-0.468、-0.429，均P ＜0.05）。

2.4 PE 患者不良妊娠结局的多因素Logistic 回归分析

以PE 患者是否发生不良妊娠结局为因变量，以表3 中差异有统计学的指标为自变量，建立多因素Logistic 回归分析模型，正常妊娠结局=0，不良妊娠结局=1；以均值为界，低表达（降低）自变量较均值低，高表达（升高）自变量高于均值，其中高表达（升高）=0，低表达（降低）=1。经多因素Logistic 回归分析显示，血清PTEN 低表达、SOD 降低及MDA、8-iso-PGF2α升高是PE 患者不良妊娠结局的独立危险因素（P ＜0.05）。见表4。

3 讨论

PE 是孕妇在妊娠期中的一种特发性疾病，易产生不良妊娠结局，最终导致孕妇死亡［7-9］。有学者整理了危重孕产妇的临床资料总计7794 份，结果显示，重度PE 的占比高达59.25%，是排在首位危重疾病，严重影响妊娠期女性身心健康［10］。目前，PE 发病机制的理论如下：①滋养层细胞浸润能力下降，子宫螺旋动脉受细胞浸润过浅，继而导致胎盘缺氧，大量分泌胎盘因子；②母体血循环进入了大量的胎盘因子，使机体氧化应激反应被激活，从而损伤血管内皮细胞功能，引发各种病变；由此可得，PE 的一项重要病理改变为氧化应激被激活［11-12］。PTEN 是蛋白酪氨酸磷酸酯酶，可通过半胱氨酸催化，但是在过氧化坏境下胱氨酸极易被氧化，则氧化失活PTEN，PTEN 参与体内氧化应激中［13］。周乔丹等［14］研究通过建立再表达细胞，增高细胞中PTEN 蛋白表达水平，增强细胞抵抗外源性的能力，调控抗氧化蛋白的表达，进一步使细胞抗氧化能力增强，因此，PTEN 参与机体氧化应激反应过程中。而PE 的疾病进展是否与PTEN 介导的氧化应激有关临床研究较少，故本研究对血清PTEN 水平与PE 患者氧化应激及妊娠结局的关系展开探讨，为临床监测PE 患者的妊娠结局提供数据支持。

表4 PE 患者不良妊娠结局的多因素Logistic 回归分析

当PE 患者机体出现氧化应激反应时，抗氧化酶减少，氧化产物增多，导致机体过度氧化，加重血管内皮损伤［15］。SOD 是机体内抗氧化酶，具有消除氧自由基作用；脂质过氧化反应的终末产物为MDA；8-iso-PGF2α 是花生四烯酸受氧自由基攻击而形成的产物［16-17］，而在本研究结果中，随着病情严重程度的增加，血清PTEN、SOD 水平呈下降趋势；而MDA、8-iso-PGF2α 呈上升趋势，说明了PTEN 参与PE 患者疾病的过程中，且PE 患者存在明显的MDA、8-iso-PGF2α、SOD 水平异常。而本研究经Pearson 相关性分析可得PTEN 水平与SOD 呈正相关，与MDA、8-iso-PGF2α 呈负相关，也进一步说明PTEN、MDA、8-iso-PGF2α、SOD 与PE患者疾病进展有关。

现代药理研究表明［18］，PTEN 通过激活STAT3 信号通路而逆转氧化低密度脂蛋白对小鼠血管内皮功能的损伤；也可调节机体氧化应激反应来减轻氧化损伤内皮细胞。因此，PTEN 可调节血管内皮功能来影响机体疾病进展。杨柳［19］的研究显示，PTEN 降低活性氧水平，改善Cu/Zn-SOD 蛋白的表达；亦有研究发现［20］，低表达PTEN 则使机体增多氧化产物。故而PTEN 可通过调节机体氧化系统，抑制机体氧化应激，进一步调节MDA、8-iso-PGF2α、SOD 水平。

对于PE 患者临床治疗思路为改善胎儿生长受限、胎儿死亡、胎儿宫内窘迫、羊水污染≥Ⅲ度等不良妊娠结局，因此早发现、早治疗尤为重要，而本研究中不良妊娠者PTEN、SOD 水平低于正常妊娠者，MDA、8-iso-PGF2α 高于正常妊娠者，提示不良妊娠者机体出现明显的PTEN、SOD、MDA、8-iso-PGF2α 水平异常，且经多因素分析显示，血清PTEN 低表达、SOD 降低及MDA、8-iso-PGF2α 是其不良妊娠结局的独立危险因素，因此临床上可通过对上述指标的合理监测来控制PE 患者疾病进展。

综上所述，PTEN 在PE 患者体内低表达，可通过对氧化应激指标的调控而参与PE 患者的疾病进展过程中，同时PTEN 表达较低是不良妊娠结局的危险因素，临床上可通过对其合理监测而降低不良妊娠结局的发生率。