晚期原发性肝癌药物研究进展

张稳稳 郑曦孜 郑小红 刘小东

1.重庆医药高等专科学校药学院，重庆 401331；2.重庆市药物制剂工程技术研究中心，重庆 401331；3.重庆市长寿区中医院药剂科，重庆 401220

原发性肝癌（HCC）是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，位居我国常见恶性肿瘤的第4 位，肿瘤致死病因的第3 位［1］。手术切除是HCC 的首选治疗方法，但大部分患者在确诊时已是中晚期，仅有20%～30%的患者适合手术［2］。局部消融、介入栓塞化疗、放疗、全身化疗等虽能改善患者的生活质量和生存获益，但疗效有限。索拉非尼（Sorafenib）是近十年临床治疗晚期肝癌的“金标准”药物，但其疗效远不能令人满意，且大量患者在治疗中因严重不良反应而减量或停药。近两年来，随着对HCC 发病机制的深入研究和新型分子靶向药物及免疫疗法等领域的突破，晚期肝癌的治疗现状显著改善。本文将对晚期肝癌药物最新的研发进展进行综述。

1 新一代化疗药物

含阿霉素、氟尿嘧啶和丝裂霉素等细胞毒药物的传统化疗方案治疗晚期肝癌，不仅损伤肝功能，还可能加重肝炎、肝硬化，有效率低，毒副作用大。近年来，新型化疗药物奥沙利铂因在临床研究中，能控制晚期肝癌患者的病情进展，减轻症状，广受重视［3］。EACH 研究［4］选取371 例无法进行根治性切除或局部治疗的亚太晚期肝癌患者随机（1:1）接受FOLFOX4 方案（奥沙利铂、亚叶酸钙、氟脲嘧啶联用）及阿霉素单独治疗，结果显示FOLFOX4 显著提高患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）（8.2%比2.7%，P=0.02）、疾病控制率（disease control rate，DCR）（53%比32%，P ＜0.001）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）（2.93 个月比1.77 个月，P ＜0.001）。主要研究终点总生存期（overall survival，OS）虽有延长（6.4 个月比4.9 个月），但差异无统计学意义（P ＞0.05）。FOLFOX 方案为晚期不能手术的亚洲肝癌患者提供了索拉非尼以外的治疗选择，但因采用阿霉素作为对照药，且OS未达到主要研究终点，还需要进一步深入和扩大研究范围，证明其临床优势。

2 分子靶向治疗药物

肝癌与多种基因突变、信号通路和新生血管增生异常密切相关。索拉非尼是首个显著延长晚期肝癌患者OS 的药物。受其启发，众多分子靶向药物相继进入HCC 研发管线，包括已广泛应用的“重磅药物”舒尼替尼、依维莫司、厄洛替尼等，也包括Linifanib、Selumetinib、Brivanib 等新型分子靶向药物。这些药物在Ⅰ/Ⅱ期临床中表现良好，但在Ⅲ期临床中，因疗效欠佳或耐受性差等原因而失败或终止研发［5］，导致索拉非尼后的十年中，无一分子靶向肝癌药物获批。直到2017 年，瑞格非尼（Regorafenib）和乐伐替尼（Lenvatinib）的出现，这一窘况才被打破。

2.1 瑞格非尼

瑞格非尼是索拉非尼一氟代衍生物，可阻滞与血管生成有关的多个蛋白激酶，如VEGFR1-3、酪氨酸受体激酶2（TIE2）、原癌基因KIT、RET 和肿瘤微环境相关受体（PDGFR、FGFR）等［6］。RESORCE 研究［7］选取573 例索拉非尼不耐受或无效的晚期肝癌患者随机分组（2:1），研究显示瑞格非尼显著改善患者的OS、PFS 与ORR，中位OS 和PFS 为10.6 个月和3.1 个月，ORR 达到了11%，而安慰剂对照组的OS、PFS、ORR则分别为7.8 个月、1.5 个月和4%；两组在安全性方面结果相似。基于上述结果，瑞戈非尼获得美国食品和药物管理局（FDA）优先审评，并于2017 年获批二线治疗HCC 适应证，成为10 年来唯一一个在索拉非尼治疗失败后，能显著改善OS 的新型分子靶向药物，为索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者提供了新的选择。

2.2 乐伐替尼

口服多靶点激酶抑制剂乐伐替尼可阻滞包括EGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET 在内的一系列调节因子［8］。REFLEC 研究［9］中，954 例初治、转移或不可切除的肝癌患者随机（1:1）分组，乐伐替尼治疗延长患者OS（13.6 个月比12.3 个月），达到非劣效性主要研究终点；3 个次要终点PFS、进展时间（time to progression，TTP）和ORR 方面，也显著优于索拉非尼，乐伐替尼组中位PFS 是索拉非尼的2 倍（7.4 个月比3.7 个月，P ＜0.0001），ORR 接近索拉非尼的3 倍（24.1%比9.2%，P ＜0.0001），中位TTP 是索拉非尼的2 倍多（8.9 个月比3.7 个月，P ＜0.0001）；安全性方面，二组相似。值得关注的是亚太人群的OS 获益显著优于索拉非尼，OS 延4.8 个月（15.0 个月比10.2 个月，P ＜0.0001），同时，对于合并乙型肝炎病毒（HBV）感染患者，乐伐替尼的OS 获益也显著优于索拉非尼（14.9 个月比9.9 个月，P ＜0.0001）。基于上述结果，乐伐替尼2018 年获批一线治疗晚期肝癌新适应证。乐伐替尼可延长患者OS，更有效控制病情进展和缓解症状，同时对亚太地区和HBV 相关肝癌患者亚群疗效更显著，且安全性可控，是全球晚期肝癌患者可选择的新的一线治疗药物。

3 免疫治疗药物

肝癌作为一种最为复杂的恶性实体瘤，近年来在免疫治疗方面取得了重大进展。肝癌是具有免疫原性的肿瘤，免疫机制在肝癌的发生、发展和治疗中具有重要作用。在病理情况下，免疫抑制配体和受体通过多种机制介导肝癌的免疫耐受，阻碍免疫反应杀伤癌细胞。因此，靶向肝癌的免疫逃逸机制，激活患者的免疫系统是十分可行的治疗策略［10］。当前针对肝癌的免疫治疗大致分为三类：间接免疫性治疗、过继性免疫治疗和间接非免疫性治疗。其中以免疫检验点抑制剂为代表的间接免疫疗法已在晚期肝癌的治疗中取得突破性的进展，是当前的研究焦点和前沿；另外，过继性免疫细胞治疗在临床研究中也显现出良好的潜力，备受关注［11］。

3.1 免疫检验点抑制剂

免疫检验点是免疫细胞拥有的具有调节和控制免疫应答持久性，保持自我耐受的负调节因子，对预防自身免疫，保护组织免受免疫附带损伤至关重要。程序性细胞死亡蛋白1（programmed death 1，PD-1）和细胞T 淋巴细胞蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen，CTLA-4）是目前研究最透彻的两个免疫检验点分子。免疫检验点抑制剂通过抑制负调节因子，激活T 细胞，使免疫系统能检测和杀灭肿瘤细胞。3.1.1 纳武单抗（Nivolumab）肝癌组织中PD-1 配体1（PD-L1）表达率高达74%，与肝癌的预后密切相关［12］。纳武单抗结合PD-1 受体，阻断PD-L1/PD-L2 介导的免疫抑制，恢复T 细胞的功能［13］，见图1。图1A 表示CTLA-4 与B7 相互作用及PD-1 与PD-L1 结合抑制T 细胞功能；图1B 表示检验点抑制剂Tremelimumab和纳武单抗可阻断CTLA-4 与B7 的相互作用和PDL1 结合PD-1，增强T 细胞功能，消灭肿瘤细胞。

纳武单抗的Ⅰ期临床［14］选取48 例患者，其中7 例肿瘤至少缩小30%，3 例肿瘤完全消失，ORR 为15%。Ⅱ期临床［15］选取214 例患者，43 例肿瘤缩小30%以上，ORR 为20%；另有64 例病情稳定，DCR 高达64%；9 个月生存率为74%，3～4 级不良反应率为20%；截至数据收集时，出现缓解的42 例中，有28 例（67%）缓解仍在持续；亚组分析显示，一线治疗患者有效率为20%，OS 为28.6 个月，二线治疗的有效率为15%，OS 为15.6 个月。无论患者是否有HBV 或丙型肝炎病毒感染和PD-L1 高表达，纳武单抗均能显著提高晚期肝癌患者的OS。2017 年，纳武单抗被FDA加速批准为晚期肝癌的二线治疗药物，成为首个肝癌免疫治疗药物，开启了肝癌免疫治疗的新时代。当前更大规模Ⅲ期临床试验（Checkmate-459）已经启动，旨在挑战索拉菲尼一线治疗地位。

图1 免疫检验点抑制剂抗HCC 作用的分子机制

3.1.2 派姆单抗（Pembrolizumab）派姆单抗是第二个获批的抗肝癌免疫检验点抑制剂，作用靶点也是PD-1。Ⅱ期临床［14］选取104 例索拉非尼治疗无效或不耐受的患者，结果显示，派姆单抗治疗后ORR 为17%，其中1 例（1%）完全缓解为，17 例（16%）部分缓解；中位OS 为12.9 个月；18 例病情缓解的患者中，缓解持续时间＞6 个月占89%，患者生存期＞12 个月占56%。2018 年FDA 加速批准其为二线药物治疗晚期肝癌，另两项关键性Ⅲ期临床试验（KEYNOTE-240和KEYNOTE-394）已启动，旨在进一步验证其疗效。

3.1.3 Tremelimumab Tremelimumab 是进展最快的靶向CTLA-4 检验点抑制剂。Ⅰ期临床［15］中，Tremelimumab 单药治疗后患者PRR 为17.6%，DCR为76.4%，TTP 为6.48 个月。与射频消融术联用，中位TTP 为7.4 个月，中位OS 为12.3 个月［16］。理论上，两种疗法联用可杀灭局部肿瘤同时激活全身免疫系统，抑制肿瘤快速生长，为后续治疗赢得时间，获得更好的疗效。另外，两项双重检验点抑制剂（Durvalumab 和Tremelimumab）联合治疗晚期肝癌的Ⅱ/Ⅲ期临床研究已启动，旨在评估抗PD-L1 和抗CTLA-4 药物联用的疗效。

3.2 过继性免疫治疗

过继性免疫治疗是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，体外进行扩增和功能鉴定后回输［17］。常用的细胞有T 细胞、细胞因子诱导的杀伤（cytokineinduced killer，CIK）细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞。

3.2.1 嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法（chemeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）CAR-T 将抗原抗体的高亲和性及T 淋巴细胞的杀伤作用相结合，构建特异性嵌合抗原受体，经基因转导使T 细胞表达嵌合抗原受体，特异性识别并杀灭表达靶抗原的肿瘤细胞。以甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）为靶抗原构建CAR-AFP-T 细胞在HepG2 小鼠模型中疗效显著［18］。针对磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3，GPC3）的CAR-T 在小鼠体内能准确杀灭GPC3 阳性肝癌细胞，一系列靶向GPC3 的Ⅰ、Ⅱ期临床研究已启动［19］。当前CAR-T 疗法仍存在诸多的挑战与难题，如“脱靶效应”和“细胞因子风暴”所致的严重不良反应等，若一一攻克，定能在肝癌——免疫治疗中取得突破性进展。

3.2.2 CIK 细胞和NK 细胞疗法 CIK 和NK 细胞对肿瘤细胞具有强大的细胞毒效应。临床研究发现，CIK和NK 细胞疗法辅助治疗可改善患者预后，有望成为一种新兴的肝癌切除术后的辅助疗法［20-21］。

4 结语与展望

近年来，晚期肝癌药物的研发进展较快。含奥沙利铂的新一代系统化疗方案，虽能提高亚太晚期肝癌患者的疗效，但因Ⅲ期临床采用低效、高副作用的传统化疗药物阿霉素作为对照药，且错过了主要研究终点，而不能充分证明其临床优势，需进行进一步研究。新型分子靶向药物乐伐替尼和瑞格非尼在晚期肝癌一、二线治疗中的成功，改善了晚期肝癌药物研发窘境和临床治疗现状，给患者提供了新的治疗选择，寻找新靶点、进一步提高疗效、克服耐药性和改善安全性将是主要研究方向。免疫疗法是晚期肝癌治疗的“革命性”方法，检验点抑制剂在纳武单抗和派姆单抗等临床研究中表现出巨大的疗效优势，开启了肝癌免疫治疗的新时代，使得晚期肝癌的治愈成为可能，但仍需进一步验证其安全有效性，找到能更准确预测疗效的肿瘤标志物。

展望未来，随着新型分子靶向药物和免疫治疗药物的突破进展，晚期肝癌的治疗效果和治疗手段有了很大的改善和更多的选择，但仍有巨大的未满足的临床需求。免疫治疗与化疗、放疗、分子靶向药物的联合应用，是今后研究探索的主要方向和前沿领域，将为晚期肝癌的治疗提供更多更好的可能性。