帕金森病异动症危险因素的研究

张 敏 朱红灿 刘金玲 祝清勇

郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种病因不明的中枢神经系统退行性疾病[1]，50多年来，左旋多巴(levodopa，LD)一直是公认的治疗该疾病最有效的药物[2-3]，而该药物长期应用可能会导致运动并发症的发生。异动症是一种较为严重的帕金森病运动并发症类型，为一种舞蹈样、肌张力障碍样或简单重复的幅度较大的不自主动作，将不同程度的影响着患者生活质量。本研究通过寻找与异动症发生相关的独立危险因素并进一步探讨两者之间的关系，以便为临床中实施合理化治疗、降低其发生率提供有用信息。

1 资料与方法

1．1研究对象收集自2017-01-2018-12在郑州大学第一附属医院神经内科住院且确诊为PD的149例患者，起病年龄(56.26±7.89)岁，其中男77例，女72例；合并异动症者21例，起病年龄(52.05±5.38)岁，男6例，女15例；不合并异动症者128例，起病年龄(56.70±8.09)岁，男71例，女57例。所有患者符合以下条件：(1)纳入标准：①根据国际运动障碍协会(MDS)最新标准诊断为原发性PD者；②服用左旋多巴药物有效且至少应用2个月。(2)排除标准：①其他疾病所致的帕金森综合征、帕金森叠加综合征；②伴严重认知功能障碍或不能配合检查及问卷调查的合并其他精神类疾病者；③伴较严重的全身性疾病或曾行DBS手术者。所有患者在参与研究之前均签署了书面知情同意书。

1．2研究方法所有患者由专科医师进行详细的资料采集、神经系统检查及量表评估。首先采用UPDRS IV判断患者病程中是否出现异动症，将其分为异动症组与无异动症组并记录并发症出现的时间，详细记录2组患者以下资料：(1)一般情况：性别、年龄、体质量、起病年龄、有无吸烟史饮酒史；(2)并发症：是否合并高血压、糖尿病、HP感染、泌尿系感染、焦虑抑郁；(3)临床亚型：以静止性震颤为主或以运动迟缓为主；(4)病情严重程度判断：分别采用帕金森病统一评分量表(UPDRSIII)、H-Y分级进行病情严重程度的评估；⑤详细记录左旋多巴药物使用情况：如LD疗程、每日LD等效剂量[4]、LD日均剂量、LD每公斤体质量剂量、病程中是否联合应用多巴胺受体激动剂。

1．3统计学处理采用SPSS 22.0对数据进行统计学分析。各因素进行2组间差异性比较，其中定量资料符合正态分布且方差齐性采用独立样本t检验，不符合者则采用Mann-WhitneyU检验；定性资料若所有单元格理论频数>5，则2组差异性比较采用χ2检验；通过单因素及多因素Logistic回归分析筛选出异动症的独立危险因素。

2 结果

2．12组人口统计学及临床资料比较2组患者在体质量、起病年龄、既往有吸烟饮酒史，合并高血压糖尿病等并发症、临床亚型上无统计学差异，而在性别、年龄、病情严重程度、联合应用多巴胺受体激动剂 、LD疗程、每日LD等效剂量、LD日均剂量、LD每公斤体质量剂量上差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 各因素在2组间人口统计学及临床资料比较

注：a：定量资料符合正态分布且方差齐，x表示平均水平，s表示离散程度，2组差异性比较采用t检验；b：定量资料不符合正态分布，M表示平均水平，IQR表示离散程度，2组差异性比较采用 Mann-WhitneyU非参数检验；c：定性资料所有单元格理论频数>5，2组差异性比较采用χ2检验

2．2PD患者异动症独立危险因素分析

2．2．1 有关因素在2组间的单因素回归分析：将2组间有统计学意义的因素进行单因素回归分析可得出5个有意义的指标(见表2)。

表2 2组间单因素Logistic回归分析

2．2．2 有关因素在2组间的多因素回归分析：用多因素Logistic 回归分析将上述有意义的指标进一步排除混杂因素的影响后显示与异动症有关的独立危险因素为女性、LD日均剂量、每日LD等效剂量、LD每公斤体质量剂量(见表3)。

表3 2组间多因素Logistic回归分析

3 讨论

至今运动并发症依然是PD患者管理过程中最具挑战性的难题，因此本研究分析异动症相关危险因素将具有一定的现实意义。现结合统计学处理结果及国内外相关研究作如下讨论。

有研究表明亚洲人异动症发生率低于欧洲人，欧美国家帕金森病患者LID发生率为26%～44%[5-7]，本研究中异动症发生率为14.09%，低于欧美研究结果，可能由于遗传、药物代谢方式、体型、生活方式的差异使其对LD生物利用度不同有关[8]。此外，国内一项大型研究表明：受教育程度，经济发展水平也与异动症发生有关[9]。流行病学研究证据表明吸烟与PD低风险之间存在关联[10]，PD动物模型显示尼古丁或其激动剂可以预防MPTP诱导的纹状体损伤，改善运动功能，减少异动症[11]，最近研究认为尼古丁可能通过改变肠道的微生物群减轻肠道的炎症反应[12]，但我们的研究结果并未提示吸烟为异动症保护性因素，可能与性别及入组患者尼古丁摄入量不同有关，需要更多前瞻性研究证实。有些研究表明酒精与异动症发生风险无关[13]，我们的研究也未得出异动症的发生与酒精有关。多项队列研究表明以震颤为首发症状者有较低的异动症发生率[14- 15]，原因可能与黑质纹状体去神经支配严重程度、基底节分区域形态学病变，不同表型病理生理机制不同有关；和强直运动迟缓者相比，此类患者在SPECT上通常显示更低的纹状体多巴胺耗竭，表明不太倾向发展为异动症[16]，我们的研究也并未得出以震颤为首发症状与异动症的关联性。过去一些研究提出疾病严重程度是异动症的风险因素[17-19]但许多可能的混杂因素促进了这一发现，而在最近的研究中表明通过UPDRS-III定义病情严重程度则未显示与异动症有关[20]，我们的研究也得到相同结果。

国外多项研究表明性别是异动症强烈独立的预测因子[17，20-22]。本研究多因素回归分析同样得出女性是异动症独立危险因素。女性更易发生异动症，可能与以下几个原因有关：(1)遗传易感性：异动症遗传易感性[23-24]是目前研究热点，国外一项研究指出女性PD LRRK2 G2385R变异携带者更易发生异动症[25-27]，经研究其他基因如DRD3G3127A[28]、DRD2/ANKKI[29]与异动症发生也有关。多巴胺D2受体基因多态性对机体有保护作用，目前国内外已有的研究表明女性体内该基因多态性表达低于男性[30]，故更易并发异动症。(2)体内激素差异：动物模型中雌激素对基底节的影响暗示了性别的激素差异[31]，男女激素水平的差异导致了对异动敏感性不同，可能与雌激素水平有关，仍需进一步研究。(3)低体质量：有研究证实低体质量人群接受了更多的LD剂量，异动症发生风险较高[32]。一般而言女性平均体质量低于男性，低体质量女性患者每公斤体质量LD剂量高于男性，异动症发生风险较高，在一项STRIDE-PD研究中，LD剂量>4 mg/kg者异动症风险增加[14]。有研究表明异动症发生率随发病年龄的增加而降低[14，33-35]流行病学调查显示年龄为50～59岁、60～69岁、70～79岁及80岁以上发病率分别为53%，26%，16%和14%[36]。年轻患者有较高的发病率可能与下述原因有关：(1)神经可塑性：早发型异动症患者表现出异常强烈的“皮层下”神经可塑性，即使给予低剂量LD，异动症发生风险仍比晚发型高，多模态神经影像学研究也支持这一观点[37]。(2)脉冲样刺激：年轻患者更高的DA转换使纹状体DA受体受到的脉冲样刺激增加[38]，出现症状时可能有更严重的失神经支配[39]，异动症发生率较高。本研究未得出相似结论，可能与发病年轻患者比例少(3.4%)，不足以检测出年龄对异动症的影响，需要扩大样本量做进一步的研究。

就药物而言，本研究中异动症患者LD日均剂量、每日LD等效剂量及LD每公斤体质量剂量均高于无异动症组，同时多因素回归分析示上述因素为异动症独立危险因素，与LD治疗时间无关，同国外相关研究结果相符[5，21，40-42]LD剂量越高，异动症发生风险越高[14，43]，ELLDOPA一项试验表明：LD剂量≤300 mg/d异动症的风险明显低于≤600 mg/d(2.3% vs.16.5% at 42 weeks)。LD日均剂量≤400 mg可能减少异动症的发生[20]，本研究异动症组LD日均剂量中位数为600 mg，无异动症组LD日均剂量中位数为400 mg进一步支持上述观点。LD疗程在异动症中的作用仍有争议，我们的研究得出LD疗程与异动症无关，几项研究发现LD疗程与异动症的发生有关[5，14]，但许多可能的混杂因素如病程、每日LD剂量，多巴胺能去神经支配程度可能促进了这种相关性，因此今天的主流观点是不要拖延并尽可能应用最低有效剂量LD治疗运动症状[44]。

与异动症发生有关的独立危险因素为女性、LD日均剂量、每日LD等效剂量及LD每公斤体质量剂量，除女性这一因素不可调控外，与LD有关的因素均可在临床中通过合理、规范的应用LD类药物达到既能改善运动症状又能减少异动症发生的目的。