利那鲁肽对MCI合并T2DM病人认知功能的疗效观察

阿尔茨海默病(AD)是一种神经系统变性疾病，临床主要表现为进行性的记忆力丧失和行为能力的改变。轻度认知功能障碍(MCI)是介于痴呆和正常之间的一种过渡状态，10%～15%的 MCI病人会进展为痴呆[1]。2型糖尿病(T2DM)与AD互为发病的危险因素，二者有共同的病理生理特征，即β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉积及tau蛋白磷酸化。因此，治疗T2DM的药物可能对MCI及AD病人有效[2]。研究表明，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及特异性受体(GLP-1R)可以有效调控血糖，激活GLP-1可营养保护神经，神经元-肠促胰素通路被激活，产生细胞反应，可促进前体细胞向神经元分化[3]。利那鲁肽是GLP-1类似物，与天然GLP-1有97%同源性，半衰期长，作用效果佳。本研究采用利那鲁肽治疗MCI合并T2DM病人，观察治疗前后MoCA及MMSE评分，探讨利那鲁肽在改善MCI病人认知功能方面的作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2015年5月—2017年12月我院神经内科及内分泌科就诊的MCI合并T2DM病人76例，其中男37例，女39例；年龄62～78(66.96±3.95)岁；体质指数(BMI)≤35 kg/m2。将入选病人随机分为试验组与对照组，每组38例。两组性别、年龄、受教育年限、BMI、空腹血糖(FBG)、血压、血脂[包括胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血红蛋白(HbA1c)]等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。MCI病人的诊断符合美国国家老年研究所和AD协会所提出的MCI主要临床标准[4]：病人或者知情人发现有认知的改变超过3个月；损害涉及1个及以上认知领域，有神经心理学检查的客观依据；保持了日常生活功能的独立性，但是复杂的工具性能力有所损伤；排除痴呆。T2DM的诊断依据1999年WHO的诊断标准，且所有受试病人HbA1c为7.0%～11.0%。排除肿瘤疾病、心脑血管疾病，血液系统疾病、器质性脑病及颅脑外伤等疾病，排除糖尿病急慢性并发症病人。所有病人均签署知情同意书。

1.2 方法 清晨抽取空腹静脉血10 mL，测定血糖、HbA1c。所有病人由内分泌科专科医师进行运动及饮食健康指导。治疗组病人给予利那鲁肽(丹麦诺和诺德公司)0.6～0.8 mg/d，皮下注射，连续使用2周后，根据病人血糖水平进行调整，使两组病人血糖达到中国T2DM控制目标。两组病人在治疗前、治疗12周和36周通过蒙特利尔认知评估(MoCA)量表和简易精神状态评估(MMSE)量表进行认知功能的检测。MMSE、MoCA评分量表涵盖了多个认知领域，包括延迟记忆、视觉空间、定向力、注意力、执行能力、数字计算力、命名能力、语言流畅能力及抽象概括能力，能够较全面反映病人认知状态，并且较其他量表操作简单，临床应用优势较大，是目前应用最为广泛的量表[5]。量表评分由两名神经内科主治医师进行，采用统一的量表，测试时避免其他人员及环境的干扰。随访1年，记录药物不良反应。

表1 两组临床资料比较

注：两组各项比较，P>0.05

2 结 果

2.1 两组MoCA、MMSE评分比较 试验组治疗12周、36周，MoCA、MMSE评分较治疗前显著增高，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗36周MoCA、MMSE评分较治疗12周提高(P<0.05)。对照组治疗12周MoCA和MMSE评分较治疗前无明显变化，治疗后36周MoCA和MMSE评分较治疗前升高，但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周、36周，试验组MoCA、MMSE评分均显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组MoCA、MMSE评分比较(±s) 分

与本组治疗前比较，1)P<0.05

2.2 随访 随访1年，试验组无进展为痴呆病人，对照组3例病人进展为痴呆。试验组1例发生缺血性脑卒中。两组病人无肝肾功能异常及明显药物不良反应。

3 讨 论

AD的病理学特点主要表现为以Aβ沉积为核心的老年斑，高度磷酸化tau蛋白聚集形成的神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)，脑皮质、海马胆碱能神经元及其突触数量的减少，累及皮层动脉和小动脉出现血管淀粉样变性[6-7]。越来越多的研究表明，T2DM与神经变性疾病尤其是AD存在显著相关性，2型糖尿病增加了AD的发病风险，年龄≥60岁的T2DM病人MCI发病率高达为43%[8]。T2DM病人会出现胰岛素抵抗，使可溶性β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein，βAPP)和Aβ从细胞内释放作用减弱，蓄积在细胞内，导致神经元损害甚至死亡。并且血浆及组织葡萄糖水平升高，导致氧化应激反应，同时影响细胞内磷酸戊糖代谢，降低了抗氧化应激的能力[9]。T2DM糖代谢过程中会产生大量的晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)，细胞内的AGEs改变蛋白质可溶性，抑制细胞的转运能力，导致细胞死亡。细胞外的AGEs可导致神经纤维缠结，诱导细胞死亡。高级糖化终产物受体(receptor for advanced glycation end products，RAGE)是AGEs的受体，可参与介导Aβ42的跨膜转运，激活后可导致神经系统变性[10-11]。

实验研究表明，GLP-1可加快脑组织的代谢率，而通过血脑屏障的血糖转运没有明显影响，但是因为高代谢，使清除率增加，从而降低了脑组织内血糖水平，在高血糖状态能够起到神经保护作用[12]。利那鲁肽是人工合成的GLP-1，因为第34位赖氨酸被精氨酸取代，且第26位赖氨酸上增加了一个脂肪酸侧链，这种结构上的改变使GLP-1不易降解，更好地提高临床疗效[13]。本研究表明，两组都可以改善MCI病人的认知功能，降低了高血糖、高胰岛素血症对神经细胞的毒害作用。但是，本研究试验组使用了利那鲁肽后，认知评分较治疗前有显著提高，差异有统计学意义(P<0.05)。

有研究表明，在大鼠侧脑室注射Aβ，即使剂量不等，均会引起了大脑损伤，而试验组在注射Aβ之前注射GLP-1，能显著改善淀粉蛋白引起的损伤，从而对神经变性疾病起到治疗作用，GLP-1能防止神经细胞凋亡和氧化应激损伤，调节β样蛋白前体的加工，减少Aβ在脑中的水平，调节突触的可塑性，抵御氧化应激，从而起到改善认知功能的作用[14]。本研究试验组认知功能评分较对照组明显提高，差异有统计学意义，进一步证明GLP-1能起到神经保护作用，改善认知功能。本研究中利那鲁肽治疗36周后，MMSE及MoCA评分较12周时升高更明显，差异有统计学意义(P<0.05)，提示利那鲁肽可以改善MCI病人的认知功能。目前有关利那鲁肽的研究主要在调控血糖方面，而在改善MCI病人认知功能方面的作用研究尚缺乏。

利那鲁肽能够改善MCI合并T2DM病人的认知功能，延缓AD的发生及进展，有望成为AD药物治疗的新方向。但是，本研究也存在不足之处，如样本量较少，且未能长期追踪。