内镜下注射用水膀胱黏膜下注射联合肿瘤电切治疗非肌层浸润性膀胱癌的临床研究

杨 超, 王恒兵, 牛晓兵, 常 新, 唐 静, 王功成, 刘 坤,孟俊嵩, 徐宗源, 杨晓松, 候佩金, 傅广波

(南京医科大学附属淮安第一医院, 1. 泌尿外科; 2. 超声科, 江苏 淮安, 223300)

膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(T2以上)，局限于黏膜(Ta-Tis)和黏膜下(T1)的NMIBC占70%。NMIBC首选的治疗方法是经尿道膀胱肿瘤电切术(TUR-BT), 但其术后复发率高，为30%～71%[1], 相当多的肿瘤复发由肿瘤残留造成，特别是中、高分级的T1期膀胱癌。国外研究[2-3]报道，首次电切术后肿瘤残余率为33.8%～36.0%, 国内相关研究[4-6]也得出相似结论。如何降低NMIBC电切术后肿瘤复发率一直是临床关注的重点。本研究采用经尿道注射用水膀胱黏膜下注射联合电切术治疗NMIBC患者，手术疗效及安全性满意，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月—2013年4月本院泌尿外科收治的91例NMIBC患者作为研究对象，患者年龄21～86岁。纳入标准: ① 符合NMIBC的诊断标准; ② 年龄18～86周岁; ③ 肝、肾功能正常; ④ 美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～1分。排除标准: ① 肝功能不全(谷丙转氨酶>100 U/L)及肾功能不全(肾小球滤过率<50 mL/min)、肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况者; ② 正在参加其他药物试验者; ③ 妊娠者; ④ 合并其他系统恶性肿瘤者; ⑤ 骨髓移植; ⑥ 粒细胞绝对计数<1.5×109/L, 且血小板计数<100×109/L。采用扑克法将纳入患者随机分为处理组46例与对照组45例。处理组男38例，女8例; 年龄32～86岁，平均(63.8±12.1)岁; 有吸烟史者14例；肿瘤部位为三角区4例、非三角区42例；肿瘤单发34例，多发12例; 肿瘤大小≥3.0 cm 11例, <3.0 cm 35例; 肿瘤分期为Tis 1例, Ta 30例, T115例; 肿瘤分级为1级5例, 2级38例, 3级3例。对照组男34例，女11例；年龄21～86岁，平均(61.0±15.4)岁；有吸烟史者10例；肿瘤部位为三角区7例、非三角区38例；肿瘤单发29例，多发16例; 肿瘤大小≥3.0 cm 18例, <3.0 cm 27例；肿瘤分期为Tis 2例, Ta 28例，T115例; 肿瘤分级为1级13例, 2级29例, 3级3例。2组患者在年龄、性别、吸烟史和肿瘤的分期、分级、数量及在膀胱内的位置等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。全部患者术前常规行膀胱镜检查，经病理检查证实为膀胱移行细胞癌。术前行静脉肾盂造影排除上尿路肿瘤，且经B超、胸片等检查排除肿瘤转移。

1.2 方法

1.2.1 肿瘤电切术时膀胱最佳注入量筛选: 对前7例患者在膀胱内插入内镜后，依次灌注100、200、400 mL生理盐水，超声实时测量膀胱壁厚度。

1.2.2 膀胱黏膜下注射后膀胱壁厚度测定: 前7例患者在膀胱内灌注200 mL生理盐水后，内镜下膀胱黏膜下注射20 mL注射用水，超声实时测量注射部位膀胱壁厚度。

1.2.3 处理组手术方法: 患者椎管内麻醉或全麻成功后，取截石位，经尿道插入尿道膀胱内镜，调整膀胱液体灌注量150～200 mL, 注射器抽取20～30 mL注射用水，通过针尖长4.0～6.0 mm的可控注射针，予膀胱肿瘤基底部2 cm范围黏膜下注射，深度不超过6.0 mm, 选取4～6个点注射后使膀胱肿瘤蒂部局部隆起，肿瘤呈漂浮状态。更换等离子电切镜，电切能量为200 J, 电凝能量为100 J, 距肿瘤基底部约2.0 cm处完整切除肿瘤，深达膀胱壁浅肌层，创面电凝止血。

1.2.4 对照组手术方法: 采用常规膀胱肿瘤电切方案。术毕均予保留导尿，以生理盐水持续膀胱冲洗, 24 h内膀胱灌注吉西他滨化疗。术后规律行膀胱灌注化疗，每3个月复诊并行膀胱镜检查。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 膀胱壁厚度与膀胱注入量关系

7例患者麻醉后行内镜下膀胱内定量灌注生理盐水测量膀胱壁厚度，随膀胱注入量增加，膀胱壁厚度变小。膀胱注入量150～200 mL时膀胱壁厚度平均(6.3±0.5) mm, 且膀胱镜下可见膀胱壁完全展开，故认为膀胱注入量150～200 mL行此术式较好。

2.2 膀胱黏膜下注射后膀胱壁厚度

7例患者膀胱内灌注生理盐水约200 mL, 内镜直视下膀胱肿瘤基底周围黏膜下注射20 mL注射用水，注射后膀胱壁厚度为(10.3±1.3) mm, 充分保证电切肿瘤时的安全。

2.3 并发症及预后分析

处理组患者均成功完成注射用水膀胱肿瘤基底部黏膜下注射，一次性完整切除肿瘤，其中3例患者术中发生闭孔神经反射，无严重出血，无电切综合征及膀胱穿孔发生。对照组有5例术中发生闭孔神经反射, 1例因膀胱穿孔后改行开放手术修补, 1例因贫血行术后输血。膀胱灌注后，处理组有5例出现尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状, 3～5 d后症状消失; 对照组3例患者出现上述症状。术后6个月复查膀胱镜，2组未见膀胱黏膜坏死、输尿管口狭窄、膀胱切口延迟愈合等并发症。2组患者的住院时间和费用比较，差异无统计学意义(P>0.05)。患者术后随访13～28个月，平均随访20个月。术后3个月，处理组有2例复发，对照组有6例复发，差异无统计学意义(P>0.05); 术后6个月，处理组6例复发，对照组15例复发，差异具有统计学意义(P<0.05); 术后12个月, 7例患者失访(处理组2例、对照组5例)，处理组7例复发，对照组17例复发，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者并发症、住院情况及预后比较

与对照组比较, *P<0.05。

3 讨 论

NMIBC首选的治疗方法是TUR-BT, 膀胱壁厚度随膀胱注入量的增加而变薄，行电切术时过薄的膀胱壁会造成膀胱穿孔等并发症，而因害怕膀胱穿孔，膀胱肿瘤切除常会不完整，致肿瘤残余。7例患者的试验结果发现，膀胱注入量为200 mL左右时行电切术比较适合，此时膀胱壁平均厚度适中且膀胱壁黏膜可完全展开，为行膀胱黏膜下注射提供了安全保障。本研究使用的内镜下注射针的针头长度为4.0～6.0 mm, 而且是斜行刺入膀胱黏膜，一般不会穿透膀胱壁，经验是在内镜下见到针穿刺入膀胱壁后，穿刺针可稍退一些，以保证注射的液体进入膀胱黏膜下组织间隙内，即注射的液体是进入膀胱黏膜和浅肌层之间，注射后可见注射部位的膀胱壁明显隆起。此操作能促进肿瘤蒂部与膀胱壁浅肌层之间的分离，使2者的间隙增大，保证电切手术能完整切除肿瘤，并提升手术的安全性。

处理组术中有3例发生闭孔神经反射，对照组有5例，其中1例后行开放修补术, 2组差异无统计学意义(P>0.05)。处理组并发症例数较少，可能与注射用水黏膜下注射后局部组织增厚有关, 2013年后所有肿瘤电切手术均改良为在全麻下进行，极少有闭孔神经反应，即使有也反应极小。膀胱肿瘤电切手术患者术中出血一般较少，对照组中有1例患者术前肿瘤反复出血致贫血，且肿瘤较大，术后予输血处理。膀胱肿瘤电切手术中，切除肿瘤前，先电凝肿瘤周围可见血管，肿瘤体积较小者，可采用推切法完整切除; 肿瘤体积较大者，采用分割切除法，快速切除肿瘤后再电凝创面止血。2组患者住院时间、住院费用以及膀胱镜复查创面愈合情况比较，差异无统计学意义(P>0.05), 患者在术后6个月时疤痕愈合，这与电切创面大小和深度有关，即与肿瘤的大小和数量有关[7]。

膀胱肿瘤复发与肿瘤数目、大小、复发频率、分级、分期和有无伴发原位癌等因素密切相关。NMIBC的TUR-BT术后复发有2个高峰期，分别为术后100～200 d和术后600 d左右。国外研究[8-9]发现，NMIBC切除后用蒸馏水浸泡膀胱可破坏脱落的肿瘤细胞。Fechner G[10]通过体外实验证实蒸馏水可引起肿瘤细胞明显溶解，与暴露在丝裂霉素中的效果一致，该结果也在动物模型中得到证实。吴宏飞等[11]报道, 18例膀胱癌患者中有16例接受无菌水经膀胱镜于肿瘤基底部注射联合电切术治疗，术后随访13～30个月，未见复发。孙颖浩等[12]采用cook膀胱黏膜注射针在肿瘤基底周围2.0 cm处黏膜下注射生理盐水，黏膜呈丘状隆起，肿瘤与肌层脱离后，采用钬激光/铥激光沿隆起边缘切除膀胱肿瘤，共治疗5例，术后常规行膀胱灌注化疗，随访3～12个月，未见肿瘤复发。本研究发现，术后6、12个月，处理组与对照组的肿瘤复发率比较，差异有统计学意义(P<0.05), 且术后6个月时是肿瘤复发的高峰期。进一步分析发现，肿瘤复发的患者多为多发、肿瘤直径≥3 cm、分级较高的高危患者，可能与肿瘤生长早期淋巴转移、周围星状生长等致切除不干净有关。虽然处理组在术后6、12个月时较对照组表现出较低的复发率，但处理组的1年复发率仍高达15.9%, 与国内研究[13-14]报道的复发率相似，但较国外研究[15]结果较高，提示高危膀胱癌患者应采用其他更适宜的方法来诊治。

综上所述，内镜下注射用水膀胱黏膜下注射联合肿瘤电切术治疗NMIBC操作安全，并发症少，肿瘤复发风险低，且不延长患者的住院时间，不增加患者的经济负担，是治疗NMIBC的一种有效方法，值得临床推广。