穴位贴敷配合克罗米芬对肾虚血瘀型多囊卵巢综合征伴不孕患者的影响

王 婕, 杨 婷

(1. 陕西省西安市第三医院 妇产科, 陕西 西安, 710021;2. 陕西省宝鸡市妇幼保健院 妇科, 陕西 宝鸡, 721000)

多囊卵巢综合征(PCOS)为内分泌紊乱综合征之一，育龄期女性为高发人群，可引起排卵功能障碍、不孕等，是造成育龄期女性不孕的重要原因，严重威胁患者生命健康及家庭稳定[1-3]。目前，西医药物干预主要以促排卵、改善高雄激素血症与胰岛素抵抗为治疗目标。克罗米芬属诱导排卵药物之一，在结构上与雌激素类似，可有效调节性激素水平，促进卵泡生长[4]。但临床研究[5]发现，应用克罗米芬治疗虽起效快，但具有一定副作用，易产生依赖性，且停药后易复发，对远期并发症也无良好防治作用。中医在妇科疾病治疗中具有丰富理论基础与实践经验, PCOS属中医“不孕”、“闭经”、“月经不调”等范畴，治宜补肾调经、活血化瘀、温经消肿。穴位贴敷为经典中医外治方法，能利用药物直接刺激穴位，且药物透皮吸收后局部浓度高于其他部位，可起到联络脏腑、沟通表里、贯通上下、调畅气机、改善气血经络等作用，在妇科疾病中应用逐渐增多[6]。此外，单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)为CC类趋化因子之一，可于炎症因子作用下趋化巨噬细胞、单核细胞，加剧胰岛素抵抗及粥样动脉硬化; 抗苗勒管激素(AMH)为一种二聚体糖蛋白，可准确地反映患者卵巢储备功能，在PCOS发生发展中扮演着重要角色[7-8]。本研究选取130例肾虚血瘀型PCOS伴不孕患者，旨在分析穴位贴敷配合克罗米芬对其妊娠率及血清MCP-1、AMH表达的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2018年2月本院PCOS伴不孕患者130例，按照随机数字表法分为试验组与对照组，各65例。试验组平均(28.61±2.75)岁; 体质量指数(BMI)22～27 kg/m2, 平均(24.84±1.06) kg/m2; 病程2～8年，平均(4.39±0.83)年; 不孕年限1～5年，平均(2.57±0.62)年；不孕类型: 继发不孕22例，原发不孕43例。对照组平均年龄(28.92±2.84)岁; BMI 21～27 kg/m2, 平均(24.52±0.97) kg/m2; 病程2～9年，平均(4.47±0.89)年，不孕年限1～5年，平均(2.65±0.70)年; 不孕类型：继发不孕24例，原发不孕41例。2组一般资料如年龄、BMI、病程、不孕年限、不孕类型等差异无统计学意义(P>0.05), 具有均衡可比性。本研究经医院伦理委员会批准。西医诊断标准符合《妇产科学》[9]中PCOS有关诊断标准; 中医辨证分型标准参照《中药新药临床研究指导原则》[10]中肾虚血瘀证，符合下述各证中任意3项即可确诊: ① 足跟痛或胫膝酸软; ② 腰背部酸痛; ③ 耳鸣或耳聋; ④ 性欲减退; ⑤ 经质稀薄，经色淡黯; ⑥ 面色淡暗或有暗斑; ⑦ 尺脉沉弱; ⑧舌淡黯，苔薄。

纳入标准: ① 符合上述PCOS西医诊断标准与中医“肾虚血瘀证”辨证标准; ② 合并不孕症; ③ 配偶精液检查正常; ④ 存在月经紊乱、多毛、痤疮、稀发排卵或无排卵等临床症状; ⑤ 子宫形态正常; ⑥ 至少有一侧输卵管畅通; ⑦ 存在妊娠意愿; ⑧ 知晓本研究治疗方案，签订知情同意书。排除标准: ① 合并肾、心、肝等脏器功能严重异常者; ② 合并先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征者; ③ 合并肾上腺、外垂体及甲状腺等其他内分泌疾病者; ④ 合并精神疾病、心血管疾病者; ⑤ 近期应用促排卵、激素类药物治疗者; ⑥ 对本研究应用药物过敏者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法: 对照组采取克罗米芬(广州康和药业有限公司，国药准字H44021970)治疗。月经周期第5 天开始予以克罗米芬片口服, 50 mg/次, 1次/d, 连用5 d为1个治疗周期，试验组在对照组基础上采取穴位贴敷治疗。① 穴位贴敷。器具准备: 75%酒精、无菌棉签、无菌胶布、无菌敷贴(规格10 cm×10 cm)。敷贴处方: 药物组成为干姜10 g、王不留行10 g、红花15 g、当归15 g、蒲公英10 g、紫花地丁10 g; 穴位选取: 子宫穴(双侧)、中极、关元、气海; 穴位定位: 子宫穴处于下腹部中极旁开约3寸，脐中下约4寸; 中极处于前正中线上下腹部，脐下约4寸; 关元处于前正中线上下腹部，脐下约3寸; 气海处于正中线脐下约1.5寸。外敷方法: 将敷贴药物打成细粉，以温水调和成泥状备用，患者取仰卧位，显露下腹部，将敷贴部位及附近5 cm处皮肤以酒精消毒，将敷贴药敷贴在所选穴位上，以无菌敷贴覆盖。在20 min后清理干净，月经干净后第3天开始敷药, 1次/d, 到月经来潮停止。克罗米芬治疗方法及剂量同对照组。2组均治疗3个月。

1.2.2 检测方法: 清晨采集空腹静脉血样5 mL, 离心机分离10 min, 5 000转/min, 取上层血清于-80 ℃冰箱内保存待检; 以放射免疫法测定血清促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)、睾酮(T)水平，以酶联免疫吸附试验法检测血清AMH、MCP-1水平，检测试剂盒均购于深圳晶美生物工程有限公司，有关操作均严格按试剂盒说明书由医院专门检测人员执行。

1.3 观察指标

2组治疗前、治疗3个月后记录卵巢窦泡数目，采用日本东芝公司提供的Toshiba Sonolayer SSA-220A型超声仪测定; 2组治疗前、治疗3个月后多毛及痤疮症状评分以Ferriman-Gallwey毛发评分标准评价。Rosenfield痤疮临床评分评价痤疮症状严重程度，分值越高症状越严重[11]; 检测2组治疗前、治疗3个月后血清性激素[FSH、LH、T]水平和血清AMH、MCP-1水平；治疗后随访12个月，记录2组妊娠率。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 卵巢窦泡数目

治疗前, 2组左侧及右侧卵巢窦泡数目相比差异无统计学意义(P>0.05); 治疗3个月后, 2组左侧及右侧卵巢窦泡数目较治疗前显著减少，且试验组显著少于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组卵巢窦泡数目比较 个

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.2 多毛及痤疮评分

治疗前, 2组多毛及痤疮评分相比，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗3个月后, 2组多毛及痤疮症状评分较治疗前显著降低，且试验组显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组多毛及痤疮评分比较 分

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.3 血清性激素

治疗前, 2组血清FSH、LH、T水平相比，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗3个月后, 2组血清FSH、LH、T水平较治疗前显著降低，且试验组显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组血清性激素指标水平比较

FSH: 促卵泡激素; LH: 黄体生成素; T: 睾酮。与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.4 血清AMH及MCP-1

治疗前, 2组血清AMH及MCP-1水平相比，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗3个月后, 2组血清AMH、MCP-1水平较治疗前显著降低，且试验组显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组血清AMH及MCP-1水平比较 μg/L

MCP-1: 单核细胞趋化蛋白-1; AMH: 抗苗勒管激素。与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.5 妊娠率

治疗后6个月, 2组妊娠率相比，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后9、12个月，试验组妊娠率较对照组高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组妊娠率比较[n(%)]

与对照组比较, *P<0.05。

3 讨 论

PCOS可严重影响“下丘脑-垂体-卵巢”性腺轴调节功能，抑制卵巢排卵，是造成患者不孕的重要原因[12-13]。克罗米芬为PCOS常用治疗药物，能通过作用于下丘脑雌激素受体进而阻断中枢神经系统，对外周雌激素产生反馈作用，增加外周雌激素释放量，起到促排卵效果[14-15]。临床研究[16]发现，克罗米芬会对子宫内膜与宫颈黏液产生不良影响，致使宫颈黏液黏稠且分泌量减少，精子穿行受阻，子宫内膜组织容受性减弱，不利于受精卵着床，造成患者预后妊娠率较低。此外，单纯应用克罗米芬治疗还存在不良反应较多、停药后易复发等缺陷。

PCOS可归于中医中的“闭经”“不孕”“月经不调”等范畴，病机与肾、脾、肝三脏功能紊乱密切相关，且常兼有血瘀征象，治疗方法应遵循补肾调经、温经消肿、活血化瘀的基本法则[17]。本研究应用的穴位贴敷法为一种中医外治方法，中药透过皮肤角质层，被毛细血管吸收，有效改善病灶局部血液循环，同时经络刺激能够促进经络血气运行，促使脏腑阴阳气血恢复平衡，从而实现疏通经络、调理脏腑、治疗疾病的目的[18]。本研究所用穴位贴敷药物组成为干姜、王不留行、红花、当归、蒲公英、紫花地丁。干姜性热味辛，归心、肺、脾、胃经，可回阳通脉、温中逐寒；当归性温味甘、辛、苦，归脾、心、肝经，可调经止痛、活血补血；王不留行性平味苦，归肝、胃经，可活血通乳；红花性温味辛，归心、肝经，可散瘀止痛、活血通经; 蒲公英性寒味甘、微苦，归肝、胃经，可消肿散结、清热解毒，紫花地丁性寒味苦、辛，归心、肝经，可凉血消肿、清热解毒；蒲公英与紫花地丁合用可增强消肿行滞、清热解毒之功效。诸药联合可共奏温经消肿、活血化瘀等功效，且全方依据“结者散之”治疗原则，活血但不伤正，温阳散寒却不伤阴，最终可消散冲任二脉与胞脉瘀滞，促进患者妊娠。本研究所选贴敷穴位中子宫穴为经外穴，对其进行刺激可理气调经、升提下陷，为治疗妇科疾病经验效穴。现代研究[19]表明，刺激子宫穴能调节下丘脑-垂体-性腺内分泌轴的活性，调节性激素表达。关元属任脉穴位，为阴脉之海，乃女子蓄血之处，刺激其可调理任脉、益肾盈血，促使经血按时而下，关元为小肠募穴，刺激关元穴还可利湿化水。现代研究[20]表明，刺激关元穴可调节子宫功能，改善生殖内分泌激素水平。中极属任脉穴位，且为足三阴经和任脉交会穴，对其进行刺激可通调任脉，调理肾、脾、肝三经。同时，中极又属膀胱之募穴，刺激其还能起到益肾、清利水湿功效。气海亦属任脉穴位，机体内任脉水气于此处吸热后胀散，刺激其可益肾固精、培补元气、补益回阳。诸穴联合可起到补肾调经、调理冲任之功效。

AMH属转化生长因子β家族中一员，可对卵泡发育、成熟起到重要作用，其表达增高可造成机体中卵泡对FSH的敏感性下降，进而造成卵泡发育障碍，致使卵泡无法成熟，造成无排卵[21]。MCP-1为趋化因子家族CC亚家族成员，可对巨噬及单核细胞起到趋化、激活作用，且能趋化、激活嗜碱性粒细胞，与胰岛素抵抗、动脉粥样硬化具有密切关系。研究[22]指出, MCP-1还可参与卵巢排卵功能，在PCOS发生、进展中具有重要作用。

本研究首次将穴位贴敷配合克罗米芬应用于肾虚血瘀型PCOS伴不孕患者，结果显示，治疗3个月后试验组左侧、右侧卵巢窦泡数目少于对照组，多毛、痤疮症状评分与血清FSH、LH、T水平低于对照组，且治疗后9、12个月妊娠率高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。表明穴位贴敷配合克罗米芬治疗可减轻临床症状，改善性激素水平，提升预后妊娠率。穴位贴敷可起到补肾调经、温经消肿、活血化瘀等功效，配合克罗米芬应用可提升治疗效果。治疗3个月后，试验组血清AMH、MCP-1水平显著低于对照组(P<0.05)。表明应用穴位贴敷配合克罗米芬治疗可降低血清AMH、MCP-1表达，推测与加用穴位贴敷可调节下丘脑-垂体-性腺内分泌轴的活性、子宫功能，改善生殖内分泌激素水平，减轻患者病情等有关。

综上所述，对肾虚血瘀型PCOS伴不孕患者应用穴位贴敷配合克罗米芬治疗可缓解临床症状，改善性激素水平，降低血清AMH、MCP-1表达，提升预后妊娠率。但本研究样本量少，且均源自一家医院，仍需增加大样本、多中心研究。