体素内不相干运动多模型参数对子宫内膜癌术前风险的评估

田士峰，刘爱连*，杨伟萍，陈安良，刘静红，朱姣姣，宋清伟

1.大连医科大学附属第一医院放射科，辽宁大连 116011；2.朝阳市中心医院放射科，辽宁朝阳 122000； *通讯作者 刘爱连 liuailian@dmu.edu.cn

子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）的首选治疗方式是手术，临床上依据EC的病理特点及侵袭程度分为高风险组、低风险组，不同风险组EC手术方案的制订、预后评价存在差异[1-2]。临床医师需要在术前准确评估EC的风险类别，以提高EC患者治疗的有效性。体素内不相干运动（introvoxel incoherent motion，IVIM）具有多种模型，可将肿瘤内部水分子单纯扩散信息与组织灌注信息定量分离[3]，更加精准地反映肿瘤内部微观情况，目前已在腹部得到广泛应用。本研究拟探讨IVIM多模型参数鉴别高、低风险组EC的价值，为术前评估EC的风险性提供新方法，为EC患者的个体化治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016年3月—2018年12月我院符合以下标准的患者，纳入标准：①经手术病理证实为EC，临床及病理资料完整、详实；②无MR检查禁忌证，术前行1.5T MR检查（含IVIM序列）；③病灶最大径>10 mm。排除标准：①MR检查前接受过放化疗或其他治疗（包括活检术或刮宫术）；②MR图像质量不佳，存在伪影，影响数据测量。最终纳入40例患者，年龄34~82岁，平均（58.4±1.2）岁。其中绝经前14例，绝经后26例，主要临床症状为不规则阴道流血、流液。手术病理按照FIGO分期标准：ⅠA期，肿瘤局限于子宫体，未累及肌层或浸润肌层深度<50%；ⅠB期，肿瘤局限于子宫体，浸润肌层深度≥50%；Ⅱ期，肿瘤侵犯宫颈间质，但未蔓延至宫外；Ⅲ期，肿瘤局部或区域扩散，包括累及子宫浆膜层、附件、阴道、宫旁，或存在盆腔、腹主动脉旁淋巴结转移；Ⅳ期，肿瘤侵及膀胱、直肠或存在远处转移，包括腹腔内、腹股沟区淋巴结转移。40例患者中，Ⅰ期35例（其中ⅠA期28例，ⅠB期7例），Ⅱ期2例，Ⅲ期3例。病理类型：子宫内膜样腺癌（Ⅰ型癌）37例（其中G1级4例，G2级23例，G3级10例）；非子宫内膜样腺癌（Ⅱ型癌）3例，其中浆液性腺癌2例，去分化癌1例。浸润深度<1/2肌层30例，≥1/2肌层10例。累及宫颈间质2例，发生淋巴结转移3例。本研究经我院伦理委员会审核批准（批准号：PJ-KS-KY-2019-49）。

1.2 分组标准 根据2015年欧洲肿瘤学会、欧洲放射肿瘤学会、欧洲妇科肿瘤学会（ESMO-ESGOESTRO）发布的关于EC诊治的专家共识，以及既往相关研究[4-7]，将患者分为高风险组、低风险组。高风险组满足以下条件中的1项即可：①G3级的Ⅰ型癌；②Ⅱ型癌；③分期为ⅠB期及以上。低风险组需同时满足以下条件：①G1或G2级的Ⅰ型癌；②分期为ⅠA期。

1.3 检查方法 采用GE Signa HDxt 1.5T MR超导型扫描仪，体部8通道相控阵线圈。有节育环的患者于检查前1 d取环，检查前禁食4~6 h减轻肠道蠕动，并于检查前1 h饮水约500 ml使膀胱适度充盈。扫描序列：①横轴位T1WI；②横轴位及矢状位T2WI；③矢状位IVIM：TR 3000 ms，TE 100 ms，矩阵128×128，激励次数（NEX）2.0，视野（FOV）40 cm×40 cm，层厚7.0 mm，间隔l.0 mm，选用11个b值（0、20、50、100、150、200、400、800、1200、2000、3000 s/mm2），扫描时间约3 min；④矢状位肝脏快速容积成像（liver acquisition with volume acceleration，LAVA）动态增强扫描：TR 3.7 ms，TE 1.8 ms,TI 7.0 ms，反转角20°，NEX 0.7，矩阵272×180，FOV 40 cm×40 cm，层厚4.0 mm，层间隔2.0 mm，采集时间3 min 29 s，采用双筒高压注射器经肘静脉注射马根维显，注射剂量0.1 ml/kg，速度2 ml/s。分别于注射药物后16 s、32 s、48 s、64 s各进行1次扫描，最后于注药300 s后行延迟扫描。

1.4 图像处理与数据测量 将IVIM序列图像传至GE ADW 4.6工作站，应用GE Functool后处理软件进行重建，自动生成单指数模型标准表观扩散系数（ADC）图，双阶单指数模型的纯扩散参数（D-mono）、灌注参数（D*-mono）、灌注分数（f-mono）图，双阶双指数模型的纯扩散参数（D-Bi）、灌注参数（D*-Bi）、灌注分数（f-Bi）图，以及拉伸指数模型的分布扩散系数（distributed diffusion coefficient，DDC）、拉伸指数（the heterogeneity of intravoxel diffusion，α）图。选择病灶最大径层面，避开坏死、出血区，在肿瘤实质部分放置面积约10 mm2的圆形感兴趣区（ROI），于相邻3个层面各放置1个ROI取平均值。ROI放置由2名具有6年以上MRI阅片经验的放射科医师分别采用盲法独立进行，测量结果取平均值作为各纳入者最终IVIM参数值进行分析。

1.5 统计学方法 使用SPSS 22.0软件，采用Kolmogorov-Smirnov检验各参数是否符合正态分布，符合正态分布的计量资料以表示，符合偏态分布者以中位数（Q1，Q3）表示。采用独立样本t检验（正态分布）或Mann-Whitney秩和检验（偏态分布）比较高风险组、低风险组IVIM不同指数模型参数值的差异，P<0.05表示差异有统计学意义。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估有统计学差异的参数对两组病灶的鉴别效能，计算曲线下面积（AUC），并根据最大约登指数确定其临界值、敏感度和特异度。

2 结果

2.1 两组病灶不同指数模型参数值比较 高风险组的标准ADC值、D-mono值、D-Bi值及DDC值 小于低风险组，差异均有统计学意义（P<0.05），两组D*-mono值、f-mono值、D*-Bi值、f-Bi值及α值差异无统计学意义（P>0.05）（表1，图1、2）。

2.2 两组病灶鉴别诊断的效能评估 标准ADC、D-mono、D-Bi及DDC值对高风险组、低风险组均具有鉴别诊断价值，4种参数对高风险EC的诊断效能见表2、图3。

表1 高风险组、低风险组IVIM不同指数模型参数值比较

图1 女，69岁，ⅠB期低分化子宫内膜样腺癌，高风险。

图2 女，52岁，ⅠA期中分化子宫内膜样腺癌，低风险。

表2 有鉴别价值参数的AUC值、临界值、敏感度及特异度

图3 标准ADC、D-mono、D-Bi及DDC值预估高风险EC的ROC曲线

3 讨论

3.1 高风险组、低风险组EC手术方案的差异 不同风险组EC手术方案的差异主要体现在是否进行系统性淋巴结清扫。多项临床试验表明，对于低风险EC，主动脉旁和盆腔淋巴结清扫术对提高患者的总生存期并无帮助，反而会提高淋巴囊肿形成，下肢淋巴水肿，神经、输尿管、肠管或大血管损伤等并发症的发生率[8-9]。2015年欧洲ESMO-ESGO-ESTRO发布的关于EC诊治的专家共识也指出，低风险组EC患者可不进行淋巴结清扫术，而对于高风险组EC患者则需进行全面分期手术及系统性淋巴结清扫，同时辅以放化疗[7,10]。因此，术前无创评估EC的风险性极为重要。

3.2 IVIM应用于EC的研究进展 IVIM较常规MR可进行定量研究，较传统扩散加权成像可显示组织灌注信息，Liu等[11]及孟楠等[12]研究了IVIM参数在EC与正常子宫内膜组织间的差异。Bhosale等[13]分析了小视野IVIM参数在微卫星标记稳定与不稳定的Ⅰ期EC间的差异。此外，孟楠等[14]还研究了IVIM多模型参数与EC增殖抗原Ki-67表达的相关性。EC术前评估方面，张琪等[15]研究了IVIM评估EC病理分级、肌层侵犯的价值，但该研究未包含拉伸指数模型。而综合EC病理分型、病理分级、肌层浸润、临床分期等多种因素，从预测风险性角度利用多模型IVIM参数对EC进行评估鲜有报道。

3.3 IVIM多模型参数术前评估EC风险性的价值 IVIM的单指数模型将多个b值进行拟合，体现了活体组织水分子扩散与微循环灌注的综合作用，以标准ADC值为量化参数，近似于传统扩散加权成像序列的ADC值。本研究中高风险组EC的标准ADC值小于低风险组，诊断效能较高（AUC为0.816）。高风险组EC较低风险组更高地表达Ki-67、血管内皮生长因子等物质[16-17]，使得肿瘤细胞增殖更为活跃、迅速，肿瘤新生血管更为丰富，这些因素使得高风险组EC的细胞密度更高，细胞间质减少，水分子扩散受限，进而引起标准ADC值降低。

双指数模型是IVIM最为经典的模型，根据线性拟合方式的不同分为双阶单指数模型和双阶双指数模型，分别以D-mono及D-Bi（D值）、D*-mono及D*-Bi（D*值）、f-mono及f-Bi（f值）为其量化参数。其中D值反映组织水分子的纯扩散情况，即缓慢的扩散运动成分；D*值反映组织的微循环灌注情况，即快速的扩散运动成分；f值是局部微循环灌注效应占总体扩散效应的容积比率[18]。本研究中高风险组EC的D-mono与D-Bi值均小于低风险组，这与高风险组EC细胞密度高、细胞外间隙小、水分子扩散受限更明显有关。其中D-Bi值较标准ADC值、D-mono具有更高的诊断效能（AUC为0.830）。

由于高风险组EC的恶性程度更高，血供更为丰富，微循环灌注水平更高，因此理论上D*值应大于低风险组。本研究结果表明，高风险组的D*-mono与D*-Bi确实均高于低风险组，但差异无统计学意义，与既往研究结果相似[12-15]。同时，D*值的数据呈偏态分布，提示D*值的个体差异性较大。本研究中两组的f-mono与f-Bi值亦无差异，可能与f值所受影响因素（如血流、腺体分泌、流动方式等）过多有关[19]，其价值有待探讨。

拉伸指数模型的DDC值是体素内水分子体积分数连续分布的ADC值，反映了水分子的扩散情况，与水分子扩散受限程度呈负相关[12]。本研究中高风险组EC的DDC值显著小于低风险组，诊断效能最高（AUC为0.847），提示DDC值在术前评估EC风险性方面极具价值。α值反映体素内的异质性，与病变成分的复杂程度相关。本研究结果显示两组EC的α值接近，推测两组病变成分相似。本研究的局限性为样本量有限，未包括Ⅳ期EC患者，Ⅱ型EC患者数量较少。

总之，IVIM序列单指数模型的标准ADC值、双阶单指数模型的D-mono值、双阶双指数模型的DBi值、拉伸指数模型的DDC值能够在术前有效预测EC的风险性，对临床手术方案的选择及预后评估具有一定的价值。