心肌声学造影结合斑点追踪技术评价非冠状动脉阻塞性缺血性心脏病患者心肌微循环及收缩功能

饶莹，王钰，宋文娟，马雪娟，刘丽萍，谷颖，赵月，孙钺

昆明医科大学第一附属医院超声心动图室，云南昆明 650032； *通讯作者 王钰 13888990026@163.com

非冠状动脉阻塞性缺血性心脏病（ischemia and no obstructive coronary artery disease，INOCA）是一组临床症状和体征提示心肌缺血，而冠状动脉造影显示冠状动脉未阻塞（管径狭窄<50%）的综合征[1]。心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）是一种能实现在微循环水平观察心肌及心内膜 下灌注的新技术[2]。二维斑点追踪技术（twodimensional speckle tracking echocardiography，2DSTE）能够定量评价心肌功能，更敏感地识别亚临床心肌功能异常。本研究拟联合应用两种超声技术评估INOCA患者的心肌微循环及左心室心肌收缩功能的改变，为早期干预治疗及评估预后提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性地选择2018年2月—2019年3月我院心内科收治的符合INOCA诊断的40例患者，纳入标准[1]符合以下3项中的任何1项：（1）存在稳定或慢性（数周或更长）的心肌缺血症状，包括典型与非典型：①典型心绞痛病史，劳力或激动致胸骨后烧灼、压榨感，休息或服用硝酸甘油后快速缓解；②非典型性胸痛，即胸痛部位位于左侧胸部、腹部、后背或肩臂而非胸中部，或以心悸为主无胸痛特征；（2）静息或运动状态下，心电图或核素心肌血流灌注显像存在心肌缺血的客观证据；（3）冠状动脉造影显示非梗阻性冠状动脉[3]，包括正常冠状动脉（无狭窄>30%）和轻度狭窄（30%<狭窄<50%）。排除标准：心肌梗死、瓣膜性心脏病、心肌病、先天性心脏病、心肌炎、心律失常、严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、Tietze综合征、自身免疫性疾病、药物成瘾、激素替代疗法、其他重要器官及全身性疾病等。选取同期于我院进行健康体检者35例为对照组，排除超声心动图图像显示欠清者。两组受试者年龄、性别、心率、体重指数及血压比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。所有受试者均知情同意，并签署知情同意书。本研究通过昆明医科大学第一附属医院伦理委员会审核。

表1 两组受试者临床资料比较（±s）

表1 两组受试者临床资料比较（±s）

指标 INOCA组 对照组 （n=40） （n=35） 性别（男/女，例） 19/21 16/19 59.94±7.25 心率（次/min） 71.10±8.66 74.17±9.31 年龄（岁） 60.37±7.87 体重指数（kg/m2） 24.84±3.37 收缩压（mmHg） 121.23±14.13 118.37±15.97 24.32±3.15 舒张压（mmHg） 73.28±7.14 70.74±6.71

1.2 仪器与方法 采用Philips EPIQ 7C超声诊断仪，M5S探头，频率1.5~5.0 MHz。于冠状动脉造影后48 h内采集图像，受试者取左侧卧位，平静呼吸，连接同步导联心电图，2D-STE通过记录心尖左心室长轴、心尖四腔及心尖两腔切面3个心动周期的动态图像，进行存储脱机分析。依据美国超声心动图委员会推荐指南[4]测量二维超声心动图常规参数：左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室收缩末期容积（LVESV）及左心室射血分数（LVEF）。采用脉冲多普勒测量二尖瓣舒张早期血流峰速（E）、舒张末期血流峰速（A），计算E/A值；组织多普勒记录二尖瓣环侧壁组织舒张早期运动速度（Em）、舒张晚期运动速度（Am），计算E/Em值。

对比剂选用六氟化硫微泡（意大利Brocoo公司），生理盐水稀释至5 ml，注射前充分振荡摇匀成乳白色混悬液，经外周静脉推注2~3.5 ml（具体剂量依据对比剂显影情况而定），随后匀速推入生理盐水5 ml，观察心腔充盈、心肌灌注及室壁运动情况，记录心尖左心室长轴、心尖四腔及心尖两切面在闪烁“Flash”显像模式前5个心动周期的动态图像，以及闪烁显像后15个心动周期的动态图像，每次闪烁均以高机械指数瞬间击破微泡，观察心肌再灌注。使用对比剂的过程中观察患者的血压、心率、心律及心电图变化。

1.3 图像分析 二维斑点追踪应用Qlab 9.0量化软件，进入CMQ界面，分别分析心尖左心室长轴、心尖四腔及心尖两腔切面，选取3个点（二尖瓣前瓣、后瓣和心尖点），软件自动勾画心内膜区域，手动微调感兴趣区，得到左心室各节段的运功应变-时间曲线、峰值应变，生成17节段“牛眼图”和左心室整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）。由2名具有丰富经验的心脏超声医师采用盲法独立评价。MCE采用视觉目测法，半定量评估心肌灌注，依据美国超声协会推荐的左心室17节段划分心肌[4]，使用心肌对比度评分（myocardial contrast score，MCS）[5-6]：1分：灌注正常，对比剂分布均匀；0.5分：灌注减少、延迟，对比剂分布不均匀；0分：无灌注、充盈缺损，对比剂缺失（图1）。图像分析由2名具有10年以上心脏超声诊断经验的副主任医师完成。以上分析者均对冠状动脉造影结果不知情。

图1 从心尖两腔切面视觉评估心肌灌注。

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0软件，正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用组内相关系数（ICC）和Bland-Altman法分析观察者间和观察者内测量左心室GLS的一致性。采用加权Kappa法分析观察者间对心肌灌注程度评价的一致性。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 常规超声心动图参数比较 与对照组比较，INOCA组E值、E/A值减小，差异有统计学意义（P<0.05），其余常规超声心动图参数比较，差异无统计学意义（P>0.05，表2）。

2.2 2D-STE参数比较 INOCA组左心室GLS值为（-15.01±2.67）%，低于对照组的（20.31±1.08）%，差异有统计学意义（P<0.05）（图2）。

2.3 MCE参数比较 INOCA组MCS为0.5分、1分者分别有31例（77.5%）、9例（22.5%），对照组MCS均为1分，两组比较，差异有统计学意义 （P=0.003）。

表2 两组常规超声心动图参数及多普勒参数比较（±s）

表2 两组常规超声心动图参数及多普勒参数比较（±s）

注：LVEDD为左心室舒张末期内径，LVEDV为左心室舒张末期容积，LVESV为左心室收缩末期容积，LVEF为左心室射血分数，E为二尖瓣舒张早期血流峰速，A为二尖瓣舒张末期血流峰速，Em为二尖瓣环侧壁组织舒张早期运动速度，Am为二尖瓣环侧壁组织舒张晚期运动速度

指标 INOCA组对照组（n=40） （n=35） P值 LVEDD（mm） 44.50±3.62 43.97±3.45 ＞0.05 ＞0.05 LVESV（mm） 37.75±11.96 39.69±10.35 ＞0.05 LVEDV（mm） 123.83±24.16 116.71±20.54 ＞0.05 E（cm/s） 75.58±13.87 84.23±18.02 ＜0.05 LVEF（%） 74.93±6.22 72.40±8.57 ＞0.05 E/A 0.94±0.26 1.08±0.20 ＜0.01 A（cm/s） 83.98±17.54 79.80±20.75 ＞0.05 Am（cm/s） 10.58±3.27 11.09±2.87 ＞0.05 Em（cm/s） 8.88±2.41 9.77±2.67 E/Em 9.09±2.75 9.17±2.36 ＞0.05

图2 二维斑点追踪超声心动图和心肌声学造影结果。

2.4 一致性检验 观察者内左心室GLS的ICC值为0.82（95%CI0.676~0.898）；观察者间左心室GLS的ICC值为0.76（95%CI0.585~0.863），可靠性好（P<0.001）。Bland-Altman分析结果显示，观察者内及观察者间测量左心室GLS差值的均值分别为-0.3%（95%CI-4.3%~3.8%）、-0.6%（95%CI-5.4%~4.1%），表明观察者内及观察者间测量左心室GLS的一致性好（图3）。加权Kappa系数分析结果显示观察者间对35例患者心肌灌注评估一致，5例患者评估不一致；加权Kappa值为0.71（95%CI0.479~0.943，P<0.01），具有较强的一致性。

图3 观察者内、观察者间测量二维左心室整体纵向应变的Bland-Altman分析

3 讨论

患有稳定性心绞痛但无阻塞性冠状动脉疾病的患者中40%以上会因反复胸痛再次入院，30%的患者重复行冠状动脉造影评估[7]，影响患者生活质量，且大部分预后不良[8]。INOCA的发病率逐年升高[9]，但发病机制尚不清楚，可能与冠状动脉微循环功能障碍相关[10]，是由冠状前小动脉、微小动脉结构和（或）功能障碍所致的心肌缺血[11]。因此，早期评价INOCA患者的心肌微循环，对疾病的治疗及预后具有临床指导意义。目前鲜有技术可以直接观察冠状动脉微循环，常规超声心动图仅能反映心肌力学改变，无法评价微循环灌注，心肌核素扫描、心脏MRI可用于评价心肌微循环，但无法实时动态观察心肌灌注[12]。

MCE是一种新型的、非侵入性的超声诊断技术，具有与红细胞相似血流动力学特征的微泡对比剂，可观察心肌及心内膜下微循环灌注，是目前实时评估心肌微循环灌注较好的方法之一[13]。MCE评估心肌灌注的参数主要包括视觉评估法、灌注评分指数、心肌显影信号强度、心肌充盈速率和心肌血流量[14]。然而，通过公式拟合获得的时间-强度曲线斜率的波动致心肌血流量评估的可重复性差[15]。本研究通过MCE视觉目测法，半定量评估心肌灌注，发现INOCA患者存在心肌微循环功能障碍，其MCS低于对照组。

常规超声心动图对左心室功能的评估存在几何假设、再现性及观察者间的变异性等局限性，往往不能准确地检测INOCA左心室心肌收缩功能，检查结果常为阴性[16]。本研究中，INOCA组与对照组之间的常规超声心动图参数（LVEDD、LVEDV、LVESV、LVEF）无明显差异。二尖瓣血流频谱相关参数结合二尖瓣环侧壁组织运动速度，能敏感地反映左心室舒张功能[17]。本研究中，INOCA组E值、E/A值减小，提示左心室舒张功能受损，与既往研究结果一致[18-19]。考虑为INOCA患者冠状动脉微血管功能障碍，心肌处于低灌注水平，小动脉阻力增加，微血管病变造成心肌缺血体现为早期左心室充盈压增加及心肌松弛功能下降。

应用2D-STE定量检测INOCA患者左心室各节段心肌的收缩功能，不受角度依赖、心肌牵拉运动的影响，且重复性好[20]。GLS综合了左心室各节段长轴应变得到的整体应变值，是评价左心室节段性收缩功能早期损害的敏感指标[21]。本研究显示，INOCA组左心室GLS减低，表明左心室收缩功能受损。尽管早期左心室容积及LVEF无显著变化，但左心室整体与节段长轴收缩功能均减低，提示早期已存在收缩功能异常。因此，对于具有典型或不典型胸痛症状而冠状动脉造影无明显狭窄的患者，采用2D-STE能更加全面地了解左心室早期收缩功能的改变。

目前，INOCA患者的定义及表型分类尚无统一标准，其定义主要依据Merz等[1]的研究，鉴于INOCA发病的多种机制，需要深入了解症状和缺血外的这些个体的特定表型。我国也提出了不合并阻塞性冠状动脉疾病的冠状动脉微血管疾病的定义及表型分类[11]，分为原发性稳定型微血管心绞痛和原发性不稳定型微血管心绞痛。INOCA也可能演变为急性冠状动脉综合征、非阻塞性冠状动脉心肌梗死或射血分数保留的心力衰竭，但仍缺少大型前瞻性队列研究[22]。

本研究样本量小，且未行负荷试验评价冠状动脉的储备能力，后期将继续扩大样本量进一步研究。二维应变需要手动勾画心内膜，自动追踪，可能存在一定的测量误差，MCE视觉评估的准确性很大程度上取决于患者的图像质量和心脏超声医师的丰富经验。

总之，MCE和2D-STE具有无创安全、价格低廉、可重复性高等特点，可早期评价INOCA患者心肌微循环及收缩功能异常，及时进行治疗干预和随访，值得在临床上推广应用。