MRI影像学特征预测乳腺癌新辅助化疗疗效的可行性

单慧明，周靖宇，谢婷婷，黄嵘，石桥，冯飞，成官迅

北京大学深圳医院医学影像科，广东深圳 518000； *通讯作者 成官迅 chengguanxun@outlook.com

乳腺癌患者新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）后的无病生存期及总生存期与病理组织学反应程度有关[1]。与化疗时间相比，肿瘤组织对化疗的敏感性和反应性与患者的总体生存率具有更强的关系[2]。传统动态增强磁共振成像（dynamic contrast-enhancement magnetic resonance imaging，DCE-MRI）是评估乳腺癌NAC疗效的重要方法，但特异性不高、缺乏定量指标、忽略微观变化以及对诊 断医师经验要求高等；而采用有创性的病理检查和昂贵的基因检测作为监测方法也存在问题。近年研究发现，MRI特征可以反映乳腺癌的遗传学特征，从而反映其预后[3-4]。然而，上述研究局限于NAC结束后或单一种类的影像学特征。在此基础上，本研究对局部晚期乳腺癌患者接受治疗前及行NAC 2个周期和4个周期后的DCE-MRI进行分析，探讨灰度、形态、纹理3种影像学特征预测NAC疗效的可行性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2008年3月—2018年3月经北京大学深圳医院诊治并符合纳入标准的乳腺癌患者104例。纳入标准：①初诊发现乳腺占位且未经任何临床治疗；②穿刺病理为乳腺癌局部进展期（TNM分期ⅡB~Ⅳ期）；③穿刺活检前及NAC 2个周期和4个周期后均行乳腺DCE-MRI；④NAC结束后在我院外科手术取得病理诊断结果。其中38例患者因行NAC期间化疗方案改变或伴其他部位原发肿瘤而排除。最终纳入66例乳腺癌患者，均为女性，年龄26~66岁，中位年龄40.5岁，其中病理组织学显著反应20例、非显著反应46例。所有患者均于我院行8周期NAC。根据术前病理穿刺结果，12例采用阿霉素+环磷酰胺方案，其中序贯紫杉醇和（或）赫赛汀5例；42例采用表柔比星+环磷酰胺方案，其中序贯紫杉醇和（或）赫赛汀26例；12例采用紫杉醇+环磷酰胺+赫赛汀方案。本研究经我院伦理委员会批准进行。

1.2 检查方法 使用Siemens 3.0T全身MR扫描仪（Spectra）和16通道乳腺专用线圈。患者先行常规乳腺MRI平扫，然后进行DCE-MRI检查。诊治过程中共扫描3次：第1次为未行治疗穿刺活检前，第2次为NAC 2个周期后，第3次为NAC 4个周期后。MRI平扫包括轴位短TI反转恢复T2WI（TR 5000 ms、TE 37.8 ms），横断面双回波T1WI（TR 180.0 ms、TE 2.4 ms /4.8 ms）。增强扫描行轴位乳腺容积成像（TR 6.0 ms、TE 2.6 ms、层厚2.4 mm、层间距1.2 mm、视野32 mm ×32 mm、矩阵324×288、扫描6~8个时相、每个时相58 s）。使用高压注射器经静脉注射对比剂马根维显，剂量为0.1 mmol/kg，注射速度3.0 ml/s。

1.3 图像评估 将DCE-MRI图像以Dicom格式导入软件矩阵实验室（Matrix Laboratory，MATLAB R2016a.MathWorks USA）。由2名主治医师采用双盲法共同选择病变强化最明显的时相（通常为第3期）[5]。在病灶最大层面手动勾画初始感兴趣区（ROI），经膨胀收敛得到最优ROI。将治疗前图像标记为E1，NAC 2个周期后图像标记为E2，NAC 4个周期图像标记为E3。参考E1测量所选取层面，E2、E3测量尽量保持在同一层面进行。计算基于质心的矩形度、球形度、径向均值、径向方差、径向熵；基于灰度直方图的灰度均值、灰度方差、灰度一致性、灰度峰度、灰度偏度；基于灰度共生矩阵的能量、熵、惯性矩、相关性、逆差距。

1.4 病理评价 NAC病理疗效评价采用Miller-Payne System分级系统评估[6]。1级为癌细胞无明显变化；2级为癌细胞减少≤30%；3级为癌细胞减少31%~90%；4级为癌细胞减少>90%，仅残存少数癌细胞；5级为所有切片均无浸润癌残存，可见残存的导管内癌成分。其中1~3级归入组织学非显著反应；4~5级归入组织学显著反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0软件，所有计量资料均进行正态分布检验，组间比较采用t检验或Wilcoxon秩和检验；等级资料的相关性分析采用Spearman法。通过LASSO回归分析以及受试者工作特征（ROC）曲线比较各参数预测组织学显著反应的诊断效能。P<0.05表示有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较 病理组织学显著反应组20例与非显著反应组46例患者年龄、绝经、家族史、肿瘤分期及分子分型、化疗方案等比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 66例乳腺癌患者的临床资料

2.2 MRI特征 治疗前和NAC 2个周期后，组织学显著反应组（图1）与组织学非显著反应组（图2）的影像学特征差异无统计学意义（P>0.05），见表2。在NAC 4个周期后的影像学特征中，非显著反应组径向熵、灰度一致性比值、熵、相关性高于显著反应组，差异均有统计学意义（P<0.05）；而灰度峰度及其比值、灰度偏度及比值均低于显著反应组，差异亦有统计学意义（P<0.05）。见表3。

图1 女，46岁，左乳浸润性导管癌ⅡA期，ER（+++），PgR（+++），Her-2（++），Ki-67（30%）。

图2 女，34岁，左乳浸润性导管癌ⅡA期，ER（++），PgR（+++），Her-2（+++），Ki-67（40%）。

表2 组织学非显著反应组与组织学显著反应组间3种影像学特征比较

表3 组织学非显著反应组与显著反应组间存在差异的影像学特征参数

2.3 影像学特征与NAC病理组织学反应的ROC曲线及回归分析 径向熵（E3）、灰度一致性比值（E3/E1）、灰度峰度（E3）、灰度偏度（E3）、熵（E3）、相关性（E3）敏感度较高，分别为0.823、0.717、0.80、0.80、0.804、0.739；特异度较低，分别为0.50、0.70、0.54、0.54、0.50、0.55。诊断ROC曲线下面积从高到低依次为：熵、灰度峰度、灰度偏度、灰度一致性比值、径向熵、相关性。复共线性回归分析显示模型对判断NAC疗效有较好的表现（AUC=0.701）。

3 讨论

DCE-MRI是乳腺癌NAC疗效评估的常规方法。既往研究集中于动态增强或表观扩散系数的变化[7-9]。近年通过定量分析图像特征评估和预测乳腺癌NAC反应成为研究热点，相关研究大多采用灰度定量特征。如一阶统计量，包括平均强度、最大强度、最小强度、均匀性、灰度值的标准差、偏态度和峰度；二阶统计量，包括熵、能量和角秒、不相似和相关性[10]。但相关形态学特征研究较少[11-13]；且上述研究仅分析治疗前和NAC结束后的图像特征。本研究综合治疗前及NAC期间2次MRI图像的形态学特征、灰度统计特征和纹理特征，以评估和预测乳腺癌NAC疗效。

Kim等[14-15]研究显示，治疗前乳腺癌病灶的灰度特征、纹理特征与NAC疗效、术后无疾病生存率相关；但该研究中治疗前较高的熵预示不良NAC疗效这一结论尚存在争议。既往研究发现，治疗前MR影像学特征在预测肿瘤对NAC反应中具有重要作用[16-17]，与Henderson等[11]的结论不一致。本研究中治疗前（E1）和NAC 2个周期后（E2）的各特征参数与乳腺癌NAC疗效无关，不可用于预测NAC疗效，推测其原因为乳腺癌亚型不同。有研究表明，三阴性乳腺癌的形态学及血流动力学独特且对化疗敏感，预测其NAC疗效比其他亚型的乳腺癌准确率更高[18]。因此，治疗前和治疗早期的影像学特征在乳腺癌的NAC疗效预测分析中应考虑不同分子亚型，需扩大样本量后进一步探讨。

熵特征是鉴别良、恶性病变和NAC疗效评估中最敏感的指标[19-22]。也有研究认为纹理熵值对于预测乳腺癌NAC疗效较形态学的体积、直径或血流动力学的强化程度、早期强化率等具有更好的表现[15,20]。本研究中，NAC 4个周期后（E3）共有8项影像学特征参数与NAC疗效相关，其中熵值的诊断特异度及敏感度均高于其他指标。熵特征反映内部像素分布复杂程度，即异质性。肿瘤对NAC有应答，径向熵（E3）和熵（E3）则会减低。NAC过程中肿瘤细胞的凋亡和坏死、抗血管生成以及肿瘤血管通透性的变化使得肿瘤实质强化的对比减低。因此，本研究中病理组织学非显著反应组的灰度峰度（E3）及比值（E3/E1）、灰度偏度（E3）及比值（E3/E1）低于组织学显著反应组，与既往研究结果一致[11,14]。

对于NAC 4个周期后肿瘤无应答的患者，由于能在体评估肿瘤药敏性，临床会优先考虑换药至NAC 8个周期后手术[23-24]；然而常规MR评估NAC疗效存在不足，往往需要再次行病理穿刺[25]。本研究发现，NAC 4个周期后的影像学特征与乳腺癌NAC疗效相关，有助于临床医师在常规MR的基础上更准确地评估和预测NAC疗效，从而避免穿刺活检的有创操作。O'flynn等[8]利用肿瘤体积参数预测乳腺癌NAC完全缓解的AUC为0.773；Li[18]采用血流动力学参数进行预测，AUC为0.78，高于本研究模型预测效能（0.701）。与本研究不同，Li[18]并未考虑肿瘤无应答患者化疗方案变化的影响，且三阴性乳腺癌比例高于本研究，可能是本研究预测NAC疗效的AUC偏低的原因。此外，本研究存在一些局限性：①纳入研究的病例均来自单中心同一设备，不利于研究结果的推广应用；②由于样本量限制，未能按照肿瘤的分子分型、化疗方案进行亚组分析；③本研究在强化最明显的期相进行病灶分割，但NAC后肿瘤组织与强化范围并不一定完全匹配；④较小的样本量易导致复共线性分析建立方程模型拟合度差，同时也影响检验组数集的设定。

总之，本研究综合形态学特征、灰度统计特征和纹理特征评估和预测局部进展期乳腺癌NAC的疗效，结果表明，治疗前及NAC 2个周期后的MRI特征不可用于预测NAC疗效；而NAC 4个周期后的MRI特征可预测局部进展期乳腺癌NAC疗效。