阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌临床疗效及安全性

楼正达 骆俊峰 王伟强 徐 建

前列腺癌是一种起源于前列腺上皮组织的恶性肿瘤，患者被诊断常已中晚期，发生病灶转移，经治疗特别是接受内分泌治疗后，绝大多数会由激素敏感性前列腺癌进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），CRPC 几乎是所有前列腺癌进展的必经阶段[1]。CRPC经过治疗后，几乎均会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），治疗颇为棘手。阿比特龙是一类雄激素受体拮抗剂，在体内可转化成17-α 羟化酶的雄激素生物合成抑制剂，选择性干预细胞色素P45017（CYP17）酶活性，阻止雄激素的生成[2]。研究发现，mCRPC 患者应用醋酸阿比特龙治疗后会产生一些药物不良反应，如肝功能受损、高血压等[3]。在我国使用该药物治疗mCRPC 患者的时间还很短，结论不一。本研究应用醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗mCRPC 患者，评估其临床效果和安全性，为临床治疗提供依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2016 年7 月—2018 年2 月浙江省义乌市中心医院泌尿外科收治的mCRPC 患者84 例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组42 例。本研究经医院伦理委员会审核通过，患者家属签署知情同意书。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：（1）均采用中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会《中国去势抵抗性前列腺癌诊治专家共识》中CRPC 诊断标准[4]，患者均出现病灶转移；（2）血清睾酮＜50ng/dL 或1.7nmol/L；（3）血清总前列腺特异性抗原（tPSA）进展：间隔1 周连续3 次tPSA 上升，且较最低值升高50%，tPSA 升高绝对值＞2ng/mL。排除标准：（1）隐睾、单侧睾丸或缺失睾丸等先天缺陷者；（2）合并心、脑、肝、造血系统等严重原发性疾病或患有其他癌症，预计生存期不超过3 个月者；（3）既往接受细胞毒化疗或生物疗法治疗者。

2 方 法

2.1 治疗方法 对照组予多西他赛（浙江海正药业股份有限公司，批号20150827，规格：20mg/0.5mL）75mg/m2，静脉滴注，每3 周1 次；泼尼松（浙江仙琚制药股份有限公司，批号2015091，规格：5mg/片）5mg，每天2 次，口服。观察组给予醋酸阿比特龙（比利时，Janssen-Cilag International N.V，批号20160419，规格：250mg/片）1g，1 天1 次，口服；泼尼松服药方法同对照组；3 周为1 个周期，两组均连续治疗2 个周期[5]。

2.2 观察指标 分别于治疗前后检测tPSA 和睾酮水平，应用DISA2100 型四导程尿流动力学检查仪评估患者尿流动力学，最大尿流率（MFR）、剩余尿量（PVR）。应用Karnofsky（KPS）[6]评分评估患者生活质量，总分100 分，分数越高说明生活质量越好。观察两组患者不良反应。

2.3 疗效标准 参照实体瘤近期疗效评价标准[7]：完全缓解（CR），肿瘤完全消失，PSA＜4ng/mL，且维持时间≥4 周；部分缓解（PR）：肿瘤体积减少≥50%，PSA＜10ng/mL，且维持时间≥4 周；稳定（SD）：肿瘤病灶体积缩小20%～＜50%，PSA 水平下降＜50%；疾病进展（PD）：达不到以上标准或出现新病灶。计算近期有效率（RR）=（CR+PR）/总例数×100%[8]。跟踪观察患者1 年，评估无进展生存期（PFS）。

2.4 统计学方法 应用SPSS 21.0 软件分析数据，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（）表示，采用t 检验，P＜0.05 说明差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组转移性去势抵抗性前列腺癌患者一般资料比较 对照组42 例，年龄（64.56±7.09）岁；病程（5.13±0.45）个月；格里森（Gleason）[9]评分≥8 分18例；骨转移35 例，其他部位转移7 例。观察组42 例，年龄（64.72±7.14）岁；病程（5.20±0.54）个月；Gleason评分≥8 分19 例；骨转移34 例，其他部位转移8 例。两组患者临床一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1 两组转移性去势抵抗性前列腺癌患者临床疗效和PFS 比较[例（%）]

3.2 两组转移性去势抵抗性前列腺癌患者临床疗效和PFS 比较 观察组患者RR 和PFS 均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

3.3 两组转移性去势抵抗性前列腺癌患者治疗前后血浆tPSA、睾酮水平比较 治疗后，两组患者血浆tPSA、睾酮水平均降低（P 均＜0.05）；观察组患者治疗后血浆血浆tPSA、睾酮水平均低于对照组（P 均＜0.05），见表2。

表2 两组转移性去势抵抗性前列腺癌患者治疗前后血浆tPSA、睾酮水平比较（ng/mL，）

表2 两组转移性去势抵抗性前列腺癌患者治疗前后血浆tPSA、睾酮水平比较（ng/mL，）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；对照组：多西他赛联合泼尼松治疗；观察组：醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗；tPSA：总前列腺特异性抗原

3.4 两组转移性去势抵抗性前列腺癌患者治疗前后血浆MFR、PVR 水平和KPS 评分比较 两组患者治疗后血浆MFR、PVR 水平和KPS 评分均优于治疗前（P 均＜0.05）；观察组患者治疗后血浆PVR 水平低于对照组，血浆MFR 水平和KPS 评分高于对照组（P均＜0.05），见表3。

3.5 两组转移性去势抵抗性前列腺癌患者不良反应比较 两组患者均未出现严重不良反应，对照组患者出现腹泻2 例，性欲减退和勃起功能障碍4 例，水肿3 例，关节肿胀或不适3 例，不良反应发生率28.57%（12/42）；观察组患者出现高血压、心律失常2例，腹泻2 例，性欲减退和勃起功能障碍3 例，水肿2例，关节肿胀或不适3 例，不良反应发生率28.57%（12/42），两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 两组转移性去势抵抗性前列腺癌患者治疗前后血浆MFR、PVR 水平和KPS 评分比较（mL，）

表3 两组转移性去势抵抗性前列腺癌患者治疗前后血浆MFR、PVR 水平和KPS 评分比较（mL，）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05；对照组：多西他赛联合泼尼松治疗；观察组：醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗；MFR：最大尿流率；PVR：剩余尿量；KPS 评分：卡氏功能状态评分

4 讨论

研究表明，mCRPC 患者尽管血清睾酮已达到去势水平，但仍可通过肾上腺或肿瘤内等性腺外途径产生雄性激素，其中CYP17 在雄激素的合成过程中起关键作用，能催化孕烯醇酮和孕激素转化为17 羟化中间体，由CYP17A1 代谢成睾酮的前驱物脱氢表雄酮和雄烯二酮，被17α-羟基类固醇脱氢酶转化成睾酮及二氢睾酮[10]。其中CYP17A1 是其过程中的关键酶，促进合成雄激素所必需的前体产物。目前应用多西他赛细胞毒类化疗药物结合泼尼松等药物进行治疗，依然存在效果不佳难题。

本研究结果显示，观察组患者RR 和PFS 结果均高于对照组（P＜0.05）。雄性激素的持续性刺激是前列腺癌进展的主要因素，即使在去势抵抗性治疗后，患者体内的一些细胞仍能分泌雄性激素，导致mCRPC病情进展。醋酸阿比特龙是一种新型的雄激素受体拮抗剂药物，在体内水解成活性代谢产物阿比特龙。CYP17 在睾丸、肾上腺和前列腺组织均有表达，CYP17 和3β-羟化类固醇脱氢酶/异构酶作为阿比特龙的作用靶点。醋酸阿比特龙能够选择性抑制CYP17A1 酶活性，阻断雄激素的合成，抑制睾酮向双氢睾酮的转化，有效阻断肾上腺来源、肿瘤自身合成以及睾丸来源的雄激素生成，减少雄激素的产生，有效控制前列腺的继续增长，发挥抗肿瘤作用[1，11]。

mCRPC 患者前列腺结构发生病理变化，前列腺正常的血屏障被打破，引起血液和基质中tPSA 水平升高。mCRPC 患者因癌症面积的扩大和前列腺体积增大，还影响患者尿流动力学指标，对正常排尿造成影响[12-13]。本研究结果显示，应用醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗mCRPC 患者，能够显著下调患者tPSA、睾酮水平，改善患者前列腺功能。加用非那雄胺能充分发挥两种药物的协同作用，降低血管内皮生长因子和低氧诱导因子的表达，抑制癌症血管组织的形成，能够控制和阻断前列腺癌细胞的生长，抑制mCRPC 患者前列腺增大，延缓疾病发展，降低tPSA、睾酮水平，改善患者排尿障碍，减少尿液潴留。非那雄胺具有膀胱疏通作用，间接降低了tPSA 水平[14-15]。研究报道，部分应用醋酸阿比特龙的mCRPC 患者出现不同程度的高血压、心脏疾病等药物不良反应，但大部分不良反应并不需要临床干预[16]。本研究结果也证实，两组患者不良反应发生率比较（P＞0.05），说明采用非那雄胺治疗mCRPC，毒副作用较小，安全性较高。

综上所述，应用醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗mCRPC 患者，临床疗效较好，安全性好。