爆发性1型糖尿病1例并文献复习

孟祥健，何俊俊，李 勤，高家林，张斌华

(1.皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 内分泌科,安徽 芜湖 241001;2.皖南医学院第二附属医院 内分泌科,安徽 芜湖 241000)

爆发性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes mellitus，FT1DM)是在2000年由Imagawa等日本学者首次提出的一种特殊类型的1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)[1]。该病起病较急，患者由于胰岛β细胞在较短时间内受到严重破坏致体内胰岛素重度缺乏，最终表现为血糖快速升高，患者急速发展成糖尿病酮症或酮症酸中毒等代谢紊乱阶段[2]。由于FTIDM患者的临床症状与传统的1型糖尿病不同，并且FT1DM患者往往也缺乏特定的自身免疫症状，因而临床上FT1DM易被误诊或漏诊。若患者得不到及时的诊治，易发生严重的后果，甚至会导致患者死亡[3]。现就我科2019年3月明确诊断的 1例爆发性 1 型糖尿病患者的临床资料结合相关文献进行分析，旨在加深基层医生对此疾病的认识，提高基层医院的诊断和救治水平。

1 病例资料

患者，男，31岁，因“多饮、多尿10余d，加重5 d”于2019年2月12日入院。患者既往无糖尿病病史，入院前10 d因受凉后出现鼻塞流涕，伴有多饮、多尿、乏力、恶心、呕吐等症状，当地诊所考虑上呼吸道感染予以抗病毒等对症治疗。患者症状未见明显好转，5 d前患者多饮、多尿症状加重，伴恶心、呕吐，意识模糊，遂急诊至当地县医院就诊，当时急诊查空腹血糖43.81 mmol/L，肌酐143 μmol/L，尿素氮10.19 mmol/L，血钾5.58 mmol/L，二氧化碳结合力5.6 mmol/L。当地县医院急诊拟“2型糖尿病并酮症酸中毒、高钾血症”收住入院，入院后按酮症酸中毒治疗原则予以扩容、降糖及纠酸等对症治疗，经积极治疗后，患者恶心、呕吐等消化系统症状好转，并给予口服药物降糖，但患者血糖控制不佳。为求进一步控制血糖，患者遂于12日出院后来我院门诊就诊，门诊以“2型糖尿病”收住入院。入院查体:T 36.8℃，P 76次/分钟，R 18次/分钟，BP 113/74 mmHg，身高170 cm，体质量69.2 kg，体质量指数23.94 kg/m2。神志清楚，精神可，口唇不绀，咽不红，扁桃体不大，其余未见异常。入院后测随机血糖13.1mmol/L，因患者血糖控制差，立即给予胰岛素泵治疗，后血糖控制平稳后改为“甘精胰岛素”联合“谷赖胰岛素”继续降糖治疗。入院后检查糖化血红蛋白(HemoglobinA1c，HbA1c) 7.0%，空腹C 肽(fasting C-peptide，FC-P) 0.03 ng/mL，餐后2 h C肽(postprandial 2 h C-peptide,2 h C-P) 0.06 ng/mL，尿酮体阴性，肌酐53.4 μmol/L，尿素氮 3.99 mmol/L，血淀粉酶77 U/L，血清抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛细胞抗体及抗胰岛素自身抗体均为阴性，胰腺超声检查无异常。结合患者的病史资料及相关实验室检查最终修改诊断为FT1DM。

2 讨论

1型糖尿病是由胰腺β细胞破坏导致胰岛素分泌功能下降所引起的，临床上可分为自身免疫型(1A型)和特发型(1B型)两种类型。FT1DM是特发型1型糖尿病的一种亚型，FT1DM的患者常因胰岛细胞快速衰竭而导致高血糖和酮症酸中毒的发生[4]。FT1DM于2000年在日本首次被报道，近些年此病例被报道的越来越多，但多集中在东亚的日本、韩国和中国等人群，尤其以日本人的发病率最高，约占20%[5-6]。当前国际上对于FT1DM的诊断标准尚未达成统一。2004年Tanaka等[7]首先制定了FT1DM的诊断标准，2012年Imagawa等再次重新制定了新的诊断标准[8]。我国目前采用的是2012年由Imagawa等制定的新标准[8]：①患者起病急，常常在高血糖症状发生后的1周内快速进展为糖尿病酮症或酮症酸中毒；②患者首次就诊时查空腹血糖≥16 mmol/L(≥288 mg/dL) 而HbA1c<8.5%；③尿C肽排泄量<10 μg/d或空腹血清C肽水平<0.3 ng/mL(<0.10 nmol/L)和胰高血糖素兴奋后或进食后血清C肽峰值<0.5 ng/mL(<0.17 nmol/l)。另外FT1DM患者也可伴有其他一些临床表现：①胰岛相关抗体常常为阴性；②患者发病较快，常常在1～2周内；③98%的患者血淀粉酶、胰脂肪酶、弹性蛋白酶不同程度升高，但胰腺超声无异常表现；④70%患者有流感样症状(如发热、上呼吸道感染等)和胃肠道前驱症状(上腹部疼痛、恶心、呕吐等)；⑤本病常可在妊娠或分娩后发生。

此例患者系青年男性，无糖尿病史。患者入院前10 d出现“多饮、多尿”等症状，并先后出现“鼻塞”等感冒样症状及“恶心”“呕吐”等消化道症状，且很快发展为糖尿病酮症酸中毒。患者最初入住当地县医院时查空腹血糖高达43.81 mmol/L，当地医院予以诊断为“2型糖尿病并酮症酸中毒”。患者入住我院后检测HbA1c 7.0%，FC-P 0.03 ng/mL，2 h C-P 0.06 ng/mL，尿酮体阴性，肌酐53.4 μmol/L，血淀粉酶77 U/L，血清抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛细胞抗体及抗胰岛素自身抗体均为阴性，胰腺超声检查无异常，符合FT1DM的诊断标准。因而此例患者最终修改诊断为FT1DM。

FT1DM由于患者胰岛β细胞在较短时间内受到严重破坏致体内的胰岛素严重缺乏，脂肪酸进一步转化为酮体，最终患者出现糖尿病酮症酸中毒。当酸中毒发生时，由于体内H+的增多，细胞内的K+大量往细胞外转移，最终引起患者血钾增高；引起患者血钾增高的另一个原因是由于酮症酸中毒时引起的严重脱水导致患者的血液浓缩。同时，当患者血钾增高时细胞外的K+浓度增加，促使细胞K+与H+交换，继而加重酸中毒的发生[9]，这也解释了此例患者首次就诊当地县医院时出现高钾血症的原因。同时，Imagawa等[10]的研究发现 FT1DM发病初期可见巨噬细胞和淋巴细胞在胰腺外分泌组织中浸润，这也是临床上部分FT1DM患者胰酶升高的原因。但Imagawa同时发现胰腺外分泌组织中无细胞坏死、出血、脂肪变性等急性胰腺炎的特征性的病理改变，这也是此类患者尽管胰酶升高但胰腺影像学无异常表现，说明急性胰腺炎诊断不成立。FT1DM患者随着酮症酸中毒的好转，胰酶一般在2～3周能逐步恢复正常[11]。此例患者在入住我院后尽管血淀粉酶升高，但胰腺超声检查无异常，且出院前血淀粉酶已转为正常，故此例患者不能诊断为急性胰腺炎。

近些年，针对FT1DM的发病机制研究越来越受到关注，但具体的目前仍然不明，目前研究认为FT1DM的发生可能与HLA基因型、自身免疫及病毒感染等有关。Tsutsumi[12]及Shimizu等[13]的研究均认为HLA-II的基因型与FT1DM的发病有关。Imagawa等[9]的研究发现FT1DM患者CD4+上CTLA-4减少且CTLA-4与细胞增殖呈负相关，从而认为自身免疫参与了FT1DM的发病。最近大量研究[14-17]发现人疱疹病毒6型、EB病毒、巨细胞病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、B型流感病毒等病毒感染与FT1DM的发生有关。Imagawa[9]的研究指出，在某些易感个体中，病毒感染可能是加速免疫反应而导致FT1DM的关键点，通过感染胰岛β细胞，并导致β细胞死亡，从而导致FT1DM的发生。

由于目前国内的FT1DM发病率较低，且患者既往常无糖尿病史，同时患者可有恶心、呕吐等消化系统症状，因而在临床上容易被医生误诊，尤其是在基层医院更是容易误诊为2型糖尿病而使用药物降糖治疗。本例患者在基层县医院初诊时，由于没有检查患者的胰岛功能及医生对FT1DM的认识较少而误诊为2型糖尿病。患者在入住我院后及时检查了胰岛功能，并结合患者的相关症状及检验结果，及时明确了临床诊断。结合本例患者的特点及文献复习，笔者认为：首先，对于不明原因的以恶心、呕吐或纳差等消化道症状为首要症状的就诊者，应详细询问是否有口干、多饮、多尿等其他症状，同时应积极完善患者的血糖、血酮体、尿酮体、电解质以及血气分析等检查。在临床诊断时，应想到FT1DM的可能。其次，一旦发现患者合并有酸中毒时，必须按酮症酸中毒的治疗原则立即给予扩容补液，补充胰岛素及纠正水电解质及酸碱平衡紊乱进行治疗[18]；最后，患者一旦明确诊断为FT1DM，且待患者恢复正常饮食后，应选择使用胰岛素替代方案长期治疗。