艾滋病与结核病双重感染患者管理

辛佳盈，劳云飞，王 林，杨 根，李惠琴，

(1.昆明医科大学，云南 昆明 650000； 2.云南省传染病专科医院/云南省艾滋病关爱中心，云南 昆明 650301)

艾滋病病毒(HIV)合并结核病(TB)，简称HIV/TB双重感染，是一个重大的公共卫生问题。TB因为合并艾滋病(AIDS)导致其临床症状复杂且不典型，常发生肺外TB，加上痰检阳性率低，往往导致诊断延迟，死亡率高。同时，由于HIV感染抗TB治疗需要延长疗程，造成艾滋病抗病毒治疗(ART)药物负担加大，药物毒副反应发生几率增高，服药依从性降低，耐多药结核分枝杆菌感染更是使治疗难上加难，可见，HIV/TB双重感染已然成为了全球AIDS和TB防治工作的难题，随着医疗水平的提高，世界各地相继开展了许多值得借鉴的管理模式，本文对国内外HIV/TB双重感染最新管理策略进行综述，旨在为完善双重感染防治工作机制提供参考。

1 国际HIV/TB防治策略进展及实施结果

为满足各国HIV/TB双重感染防治工作的迫切需求，世界卫生组织(WHO)2008年开始建议开展的12项结核病/艾滋病毒合作活动一直沿用至今，包括引进复方新诺明预防性治疗、确保在医疗场所和拥挤环境控制TB感染、提供ART等，强调合作活动的“三原则”为加强TB病例的发现、异烟肼预防性治疗和TB感染控制。2004年出版了《TB/HIV防治联合行动暂行政策》(以下简称《暂行政策》)，2012年在《暂行政策》的基础上综合了HIV/TB管理方面的最新证据，推出了《世界卫生组织结核菌/艾滋病病毒双重感染防治政策指南》(以下简称《防治指南》)，修订过后的指南强调了AIDS和TB整合服务机制的重要性，且最好同时同地提供整合服务。不论是《暂行政策》还是《防治指南》，两个文件都围绕着3个目的进行开展：一是建立和加强合作机制，二是降低双感患者的TB负担并及早启动ART，三是降低TB患者的AIDS负担[1]。目前世界各国根据WHO建议并结合自身实际情况开展了不同的预防和控制HIV/TB双重感染策略。

1.1 加强艾滋病和结核病防治机构间的合作

斯威士兰是HIV/TB双重感染率全球第二高的国家(70%的结核病患者估计是艾滋病毒感染者)。根据WHO的指导方针，斯威士兰卫生部近年来一直开展防治HIV/TB的整合工作：ART门诊除常规HIV咨询服务外，还提供结核病筛查、诊断和异烟肼预防性治疗；结核病门诊提供常规结核病服务之外的HIV检测、复方新诺明预防性治疗以及ART启动和随访(包括失访者追踪)。所有HIV/TB患者在TB诊所接受抗TB治疗，随后在ART诊所继续进行ART，期间通过专家和关怀支持来协调患者与抗TB诊所之间的联系。实施此管理策略后，斯威士兰共有85%的双重感染患者已达到TB治愈或已完成TB治疗，治疗成功率为79%[2]。印度作为AIDS和TB高负担国家，也在不断摸索适合印度的管理策略，其中将HIV和TB检测设置在同一个地点的策略取得了有效的成果，在整合点多的城市，有超过90%的TB患者知道自己HIV感染状态[3]。

卢旺达国家政策也建议对所有TB患者开展常规HIV检测和咨询(Provider Initiated Testing and Counseling，PITC)，对感染HIV的TB病人提供HIV相关服务，通过标准化筛查改善活动性TB病例发现，以及对HIV感染患者进行TB可疑评估。在卢旺达的一项研究表明[4]：实施简单的TB筛查问卷可以增加HIV感染住院患者的TB检出率，比例达22%。PITC在TB诊所的实施以及现场服务的整合可使双感患者检出比例增加，97%的结核患者知道自身HIV感染状况。

1.2 将艾滋病和结核病治疗下移至初级卫生机构

南非作为HIV/TB双重感染的高负担国家，也在积极实行整合策略，但在资源有限的偏远地区却缺乏该策略的数据。南非一项研究显示[5]：接受免费ART和抗TB治疗的双重感染患者仍然要支付远远高于其支付能力的大量费用，导致财务困境。给予交通补贴，减少就诊次数和选择更靠近家庭所在地的就诊点可以降低双感患者的就医成本，减少失访率。而下移艾滋病和结核病治疗服务，让偏远农村地区的双感患者可以在离家近的地方就诊，已被提倡作为在资源有限地区改善HIV/TB治疗结果的一种有效手段，南非率先实行了该策略。模式如下：地区级医院确诊双感患者后，为其提供HIV和TB的治疗服务，待医生评估病情稳定(无呼吸困难、咯血、严重消瘦或发烧者无严重药物不良反应)、依从性良好、有社区家庭支持者后转诊至接近患者居住地的初级卫生机构(Primary Health Clinics，PHCs)继续治疗，并要求患者在地区级医院最后一次就诊后的两周内到达PHCs，最终结核治疗成功率达82.2%，死亡率明显降低[6]。

1.3 将相关费用纳入医保并加大防治经费的投入

下移治疗就涉及到转诊问题，南非尚无转诊正式程序，政府建议转诊时由PHCs提供社会工作者或督导短程化疗(Directly Observed Treatment，Short-Course，DOTS)监督者陪同转诊；地区医院与PHCs之间加强沟通并开发失访患者找回机制，包括建立寻人小组，对转诊患者转诊前培训教育等[7]。这样做不仅耗时耗力，对于找回患者的成功率也尚无研究数据。台湾一项策略有助于减少转诊问题，台湾所有HIV感染者的医疗护理均由台湾国民健康保险承保，这意味着只要在台湾地区以内，患者两地甚至多地转诊，医生都可以通过医保系统查到患者HIV相关治疗信息，使转诊偏差达到最小化[7]。

为了抗击艾滋病疫情，美国总统乔治·W·布什(George W.Bush)于2003年发起了“美国总统防治艾滋病紧急救援计划”(US President’s Emergency Plan for AIDS Relief，PEPFAR)。PEPFAR包括提供艾滋病预防、治疗、护理和支持服务。比较实施PEPFAR前后，大多数重点国家结核病流行正在减缓。研究结果显示，加大HIV防治经费的投入并使资金得到高质量的利用对肺结核等相关疾病有所影响，可避免双感患者死亡和新发感染[8]。

1.4 提供异烟肼预防性治疗

埃塞俄比亚自2007年开始向HIV感染者提供异烟肼预防性治疗(Isoniazid Preventive Therapy，IPT)服务，最新研究表明，与未进行IPT的HIV阳性患者相比，IPT可显著降低 96.3%的TB发病率；同时使用ART和IPT的HIV阳性患者相较于单独使用ART的患者能够减少93.7%的TB发病率，此外还证明了IPT可保护HIV感染者3年内不发生活动性TB。IPT可有效降低TB发病率并防止社区进一步传播TB，提高生活质量[9]。非洲一项研究也显示，CD4+T细胞计数在500cells/ul左右的HIV感染者中及时ART和6个月的IPT可降低44%的TB发生和35%的死亡风险。表明及时ART和IPT在TB的预防上都有良好效果，WHO已经在2016年的指南中推荐联合使用[10]。

1.5 补充微量营养素预防结核复发风险

在非洲，HIV感染者中有31%的比例发生结核病，博茨瓦纳是HIV感染率最高的国家之一，HIV感染者在低资源国家患结核病的风险很高，一项在博茨瓦纳哈博罗内进行的营养补充试验显示，补充微量营养素是一项低成本、预防性和治疗性的干预措施，多种维生素和硒联合治疗可降低结核病复发风险，同时还可降低HIV/TB双重感染患者晚期结核相关死亡率。此外，HIV/TB双重感染对免疫和营养状况具有抑制性协同作用，加速HIV疾病的进展，但补充多种维生素(维生素B复合物、维生素C和E)和硒后可延缓HIV病程发展[11]。

1.6 移动健康联合干预措施提高随访依从性

移动健康是一种通过提高随访和服药依从性，从而改善治疗结局的有效手段。移动技术使医务人员能够与患者进行远程通信，并且更容易接触到交通不便的农村人口，如廉价的移动健康技术——短信息服务。但在资源有限的环境中使用短信提醒坚持ART的研究结果有好有坏：在莱索托[12]，患者可根据个人喜好选择接收门诊预约和药物提醒的时间，经过培训的乡村卫生工作者会将患者接收短信的偏好记录到移动应用程序中，应用程序会自动向患者发送提醒短信，药物提醒时也会使用代码词(“你今天吃饭了么？”)来保护患者隐私，短信采取“单向”发送，收件方无法回复且不会产生费用。研究最后，干预组的TB和ART治疗依从性分别为89.1%和86.3%，高于标准治疗组的79.5%和80.7%。乌干达也有研究显示96%的双感患者认为短信息服务非常有帮助[13]。但在南非的一项研究中显示[14]，采取电话和短信联合的干预组和常规组在ART率和TB治疗完成率无差别(干预组41%，常规组44%)。

2 我国HIV/TB防治策略进展及实施结果

2.1 逐步建立TB和HIV防治机构的合作机制

2005年初我国成立了国家TB与AIDS防治协调小组和工作小组，制定了《在艾滋病病毒感染者和艾滋病病人中筛查结核病工作方案(试行)》，要求将TB筛查列入AIDS筛查工作中，检查项目包括拍摄胸片、结核菌素试验、对有咳嗽、咳痰症状的患者进行痰结核菌检查，并将筛查出的TB病人进行DOTS管理，规范治疗[15]。

2010年卫生部下发了《全国结核菌/艾滋病病毒双重感染防治工作实施方案(试行)》[16]，在全国范围内开展HIV/TB双感防治工作，主要策略，一是加强医防合作，建立TB和HIV防治机构的合作机制，充分依托双重感染定点治疗机构，共同开展HIV/TB双重感染工作。二是为新发现和随访中的HIV感染者和病人提供TB问卷筛查和检查服务。三是筛选294个艾滋病高、中流行县(市、区)，为其新登记的TB病人提供HIV抗体检测服务。四是为HIV/TB双重感染病人及时提供相应的治疗和随访管理服务。2010-2012年，294个重点县(市、区)新登记的TB患者的HIV筛查率由43.32%上升至86.63%，同期全国新登记TB患者中HIV的检出率由10.3%上升至28.68%；TB患者中HIV的总检出率由2.71%下降至1.63%，其中新患者检出率由0.59%下降至0.33%，同期全国总检出率由1.60%下降至0.86%，新患者检出率由0.37%下降至0.20%[17]。2017年2月制定的《“十三五”全国结核病防治规划》[18]中也提到加强双重感染防控，对HIV感染者和病人进行TB筛查，在艾滋病流行重点县(市、区)，为TB患者提供HIV检测服务。

2.2 推行“三位一体”新型结核病防治服务体系

2011年国家积极推动各地建立定点医疗机构、基层医疗卫生机构、疾病预防控制机构“三位一体”的新型结核病防治服务体系。此体系是由三个机构共同合作：疾控负责结核病规划管理、疫情监测与处置、实验室质量控制、防控技术指导、宣传教育、绩效评估等工作；结核病定点医疗机构负责临床诊疗和登记；社区等基层卫生机构负责患者转诊、追踪，并根据定点医疗机构制定的治疗方案，对本地肺结核患者的治疗进行督导管理[19]。施行该体系有利于双感患者HIV和TB的治疗，患者可在一家机构治疗两种疾病，有利于机构内部的协调，提高结核患者的发现率和治疗依从性[20，21]。

2.3 云南省提出双重感染防治具体要求

云南省作为一个受艾滋病严重危害的地区，自2005年以来，连续开展了4轮声势浩大的防治艾滋病人民战争。2008年出台的第2轮战争——《云南省新一轮防治艾滋病人民战争实施方案(2008-2010年)》中首次对HIV/TB防治提出要求：2010年100%的县级及以上医疗机构能规范治疗HIV/TB双重感染患者。2011年4月，云南省委、省政府下发了《云南省第三轮防治艾滋病人民战争实施方案(2011年-2015年)》，方案中明确要求2015年90%以上的HIV感染者和病人每年至少接受一次TB相关检查；接受抗TB治疗和ART的患者占符合治疗条件的双重感染者的比例达到80%以上。方案实施后，调查数据显示：HIV感染者和病人每年至少接受一次TB相关检查的比例由69.9%提高到98.1%(达标)，双感患者接受抗TB治疗和ART的比例由17.6%提高到23.7%，但是仍未达标。继而在2016年5月，又下发了《云南省第四轮防治艾滋病人民战争实施方案(2011年-2015年)》，方案中明确强调要加强艾滋病、结核病双重感染防控工作，HIV感染者和病人接受TB检查的比例达90%以上，新登记的TB病人接受HIV抗体检测的比例达90%，可随访的HIV/TB双重感染患者抗结核治疗管理率达90%。

3 HIV/TB双重感染患者管理面临的问题

3.1 双向筛查比例较低

要做好双重感染防治工作，有效控制疫情，就要尽量做到早检查、早发现、早治疗，以提高双感患者生活质量，延长患者寿命。开展TB与HIV感染双向筛查是发现双重感染患者最主要的途径。我国双重感染筛查工作仍然面临较多困难，主要有以下几点：

我国作为结核高负担国家，在结核患者中筛查HIV不仅工作量大，成本效益也是一个不可避免的难题。有研究表明在HIV低流行地区的TB患者中开展HIV抗体常规检测不符合成本效益原则，故对具有高危行为的TB患者进行选择性HIV抗体检测尤为重要；还有些结核病患者因其对艾滋病认识不足或存在歧视，拒绝接受HIV检测，同时部分医生对检测的必要性认识不足，缺乏动员技巧。从HIV患者中筛查结核来看，HIV阳性患者筛查为结核后需进行一系列检查才能确诊，而HIV患者流动性大，加之外界其他原因故不接受进一步治疗，从而导致发现的一部份双感患者流失，无法治疗随访[22]。

3.2 治疗难度大

由于HIV/AIDS合并结核使疾病的严重度增加，从而造成双感患者治疗失败率较高。关于双重感染的治疗时机和治疗方案已经相对成熟，但HIV患者需终生服用抗病毒药物，结核病化疗用药至少也在1～1.5 a，对双感患者来说，治疗难度增大、药物负担增加、毒副反应叠加、疗程延长、耐药结核的发生、医疗费用增加等方面都是导致患者依从性差、治疗失败的原因，还会使本就不富裕的患者更加贫困，导致放弃治疗[23]。

治疗过程中还会出现药物不良事件，包括药物引起的肝损伤、皮肤药物反应和结核性免疫重建综合征(TB-IRIS)等副作用，导致患者多次调整治疗药物，故在临床治疗过程中要注意观察相关指标，避免因药物不良反应引起的患者病情加重甚至死亡。国外最新的研究表示[24]：TB-IRIS要注意观察嗜中性粒细胞，在机体处于局部或全身炎症状态下，嗜中性粒细胞被大量激活，继而快速死亡，并释放细胞毒性颗粒内容物，这会驱动组织损伤和进一步炎症活化，同时其杀死结核杆菌的能力受损。

3.3 感染控制措施仍需强化

南非一项调查显示，大多数双感死亡患者与社区传播及院内感染相关[25]。我国对结核病的管理有实行全程督导的明确规定，但因操作繁杂，大部分地区未严格按照规定督导，部分患者谎报住址或电话，加大管理督导难度，DOTS实施力度差，进而无法保障治疗的系统性，使患者在社会上成为传染源，引起疾病的传播。而在双重感染人群中药物浓度与痰培养转化之间也存在一定关联，低浓度异烟肼和利福平可延迟痰培养转化，这就可能会影响TB的传播，因为患者在结核病治疗期间没有注意感染控制[26]。从院内感染的方面来说，HIV/TB双重感染患者在ART门诊就诊时会接触到其他HIV/AIDS患者，他们由于免疫低下，一旦感染结核杆菌，就极易发展为结核病，而实行“三位一体”，提供AIDS和TB治疗服务的医疗机构交叉感染概率可能会增加，所以必须采取有效的结核病感染控制措施，减少和避免病人的交叉感染。

4 建议

为规范系统做好HIV/TB防治工作，有效遏制AIDS和TB的流行，世界各地包括我国都在不断的摸索创新有效的管理策略，随着这些策略的更新深入，双重感染的负担切实得到了降低，检出率和治疗成功率都得到了很大的提高，但想要达到2030年终止HIV和TB流行的愿景，还需解决筛查、治疗和感染控制等难题，其中解决这些难题的关键点在于双重感染防治工作是一个多部门、多组织共同参与的过程，需要卫生行政部门、结防机构、艾防机构和定点医院等多方协作，但由于部分地区没有很好地沟通与配合，双重感染防治工作不规范，有的甚至仅停留在形式上，导致双重感染的患者不能及时被发现或者成功转诊率低，随访管理十分困难，治疗效果难以保证。研究证实，患者高丢失率、高死亡率、中断治疗，治愈(病程好转)率下降、易发生耐药等除了与疾病的严重程度有关外，不当的管理也是重要影响因素[27]。所以，要加强各部门协调合作，以进一步规范系统做好HIV/TB防治工作。应着重考虑如何让两个机构有机整合在一起，实现数据信息共享、联合监督辅导，确保双重感染防治工作真正落到实处。建立结防机构与艾防机构合作和无缝衔接机制的建议如下：

4.1 建立多部门协作机制

2017年底云南已全省推行“三位一体”新型结核病防治服务体系，此体系推行后，疾控机构转接迅速，但部分定点医疗机构还未熟悉相关工作，在上报疫情和登记等问题上仍有诸多疑虑，相互间沟通协作不够默契，建议由各级卫生行政部门牵头，疾控中心、结防、艾防业务人员多方参与其中，定期召开例会，探讨双感防治工作的进展，加强并逐步完善合作机制。

4.2 加强相关知识培训，实现双向筛查

加强培训以提高专业人员双向筛查能力，同时提升其对HIV/TB双重感染防治工作重要性的认识以及对患者的动员技巧，确保患者成功入组避免流失。ART门诊不仅加入TB可疑症状问卷筛查工作，定期对HIV感染者和病人进行筛查，问卷筛查阳性者，转诊至当地结防机构进行确诊，整个过程重要的是要将结果反馈回该门诊记录或上报，还可结合人员能力对HIV感染者和病人进行IPT。TB门诊也加入HIV检测服务，TB患者中出现HIV阳性结果则转诊至艾防机构进行HIV确证试验，确诊后同样将结果反馈回结核病门诊。

4.3 加入专职人员负责两个机构之间的转诊

为确保双感患者及时确诊及确诊后顺利接受ART和抗TB治疗需要一个环环相扣、无缝衔接的转诊体系，云南省推行“三位一体”防治服务体系后，双感患者可以在同一定点医疗机构进行HIV和TB的治疗，有的就在同一个科室(例如感染科)，有的在不同的科室，如果病人不存在转诊，沟通协调相对容易。但患者如在两地之间或者外省转诊，可能会因交通不便或自身等各种原因未到转诊点，转出方和转入方因为没有提前沟通对接，双方对患者未成功转诊的情况并不知情，从而导致患者长期失访，耽误病情治疗。我院有项调查显示，双感患者出院后的失访率高达10%，故为减少双感患者丢失，提高治疗比例，建议在结防、艾防机构分别设立专职人员负责患者两个机构之间的转诊和对接，一旦有患者需要转诊，两方专职人员提前对接患者所需的服务，然后由转出方监督或陪同患者来到转入方，完成对接。成功转诊后结防专职人员通过电话等方式全程督导双感患者的TB治疗直至完成疗程。如果过程中还是出现了患者失访，艾防机构的专职人员可利用ART抗病毒治疗网络系统寻找患者，因为HIV需终身治疗，无论患者转诊至何地都要进行ART，我们可利用此点在ART系统中查询患者在哪里治疗。如果条件允许，建议将TB的所有相关治疗全部转接到ART门诊，这样可减少两个机构之间协调难度较大的问题，但前提是要确保ART医生对TB的治疗有一定的能力。

4.4 建立HIV/TB双重感染共享平台

我国TB的疫情库只针对肺内结核，并不管理肺外结核，但HIV/TB双重感染却常发生肺外结核，这就导致合并肺外结核的双感患者没有得到结防机构的管理且缺乏数据信息，使得结防机构双感患者人数远少于艾防机构，从而出现信息不对等的问题，故建议在AIDS和TB的疫情库中建立HIV/TB双重感染共享平台，双方机构一旦确诊双感患者后，就进入共享平台上报疫情，实现信息共享，以此加强全国及云南省HIV/TB双重感染的疫情监测，评价防治效果。