质子泵抑制剂与血清铁和维生素B12吸收关系的研究进展

宋 镭， 姜 政

重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400016

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)是一类强力的胃酸抑制剂，它通过抑制H+/K+-ATP酶，从而达到抑制胃酸分泌的治疗效果[1]。自第一个PPIs奥美拉唑于1987年上市以来，PPIs因其高效、快速的抑酸作用，以及相对较少的不良反应，在20余年的时间里迅速得到推广，被广泛应用于胃食管反流病、消化性溃疡等酸相关性疾病的治疗，并大量应用于使用激素、非甾体类抗炎药等药物的辅助治疗。但是，随着PPIs使用的增多，医学界逐渐开始重视PPIs的不良反应。美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品质量管理局(EMA)、中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)等曾多次发出警告，告诫公众警惕PPIs使用过程中可能产生的低镁血症、骨质疏松与骨折、感染等风险。目前文献主要报道的不良反应包括营养素吸收障碍、电解质紊乱、骨质疏松症和骨折、慢性肾脏病、感染、胃肠道肿瘤、阿尔兹海默症及贫血等[2-9]。其中，有部分研究报道了PPIs对铁及维生素B12吸收的影响。本文将对PPIs与铁及维生素B12吸收的关系作一概述。

1 PPIs与铁和维生素B12的吸收与缺乏

1.1PPIs与铁吸收与缺乏

1.1.1 铁的吸收：食物中的铁主要以血红素铁和非血红素铁两种形式存在[10]。血红素铁主要存在于动物类食物中，其可以直接被肠黏膜上皮细胞吸收，而不受胃酸的影响[1]；非血红素铁主要存在于植物类食物中，主要以Fe(OH)3络合物的形式存在，而胃酸可以通过将三价铁转化为更好吸收的二价铁的形式来促进非血红素铁的吸收；同时，胃酸还能促进二价铁与维生素C、糖和胺形成复合物，从而提高铁的吸收[2]。有研究表明，当体内胃酸的pH值>2时，非血红素铁的吸收将会受到影响，而血红素铁的吸收不受胃酸的影响[11]。

1.1.2 PPIs致铁缺乏：关于PPIs引起的铁缺乏及缺铁性贫血，国内外均有一些个案报道[10,12-16]。IMAI等[16]报道了1例反流性食管炎患者在使用奥美拉唑25年后出现缺铁性贫血，其血红蛋白为9.9 g/dl，红细胞比容为32.5%，平均红细胞体积(mean corpuscular volume，MCV)为72.1 fl，提示小细胞低色素性贫血；其血清铁为21 μg/dl，总铁结合力为518 μg/dl；铁蛋白为8.7 ng/ml，提示铁缺乏。在停用奥美拉唑及补充铁剂治疗后，患者的贫血曾得到改善，但再次开始使用奥美拉唑后，患者再次出现缺铁性贫血。徐星新等[13]也报道过1例19岁的男性患者，因多次手术后为预防应激性溃疡而开始给予口服泮托拉唑肠溶胶囊(20 mg，bid)，在使用该药物的第2天查血常规示：血红蛋白为112 g/L，红细胞比容为33.5%；在使用该药物1周后，患者查血常规示：血红蛋白为78 g/L，红细胞比容为23.7%，提示小细胞低色素性贫血，经停用泮托拉唑及补充铁剂治疗后，患者复查血常规示血红蛋白等指标恢复正常。

目前关于PPIs与铁缺乏及缺铁性贫血的临床试验的结果不一，部分结果提示PPIs的应用与铁缺乏及缺铁性贫血无明显联系。QORRAJ-BYTYQI等[17]进行了一项为期12个月的前瞻性队列研究。他们选取了200例使用PPIs的患者作为暴露组，选取50例未使用任何PPIs的患者作为对照组，在试验开始时及试验结束时分别测定这些受试者体内的血清铁、血清铁蛋白水平，结果发现，暴露组与对照组的患者中，新发的铁缺乏患者比例差异并无显著的统计学意义。同时，他们还根据暴露组的患者所使用的PPIs的不同(分别使用奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑及兰索拉唑)，将暴露组分为4个亚组，将这些亚组分别与对照组比较，得出的结论仍相同，提示PPIs的使用与铁缺乏无统计学层面的显著联系。STEWART等[18]曾对长期应用奥美拉唑(0.7～12.5年)的89例卓艾综合征(Zollinger-Ellison Syndrome，ZES)患者进行追踪发现，与使用H2受体阻滞剂患者及未使用任何抑酸剂的患者相比，长期使用此种PPIs的患者的血清铁含量、红细胞比容、平均红细胞体积等指标未出现有统计学意义的下降，提示应用奥美拉唑不会造成铁缺乏及缺铁性贫血。

与之相反，也有一些研究结果提示PPIs与铁缺乏存在关联。SARZYNSKI等[19]对98例长期应用PPIs(1年以上)的患者进行了一项回顾性的队列研究发现：与对照组相比，长期应用PPIs的患者的血红素、红细胞压积及平均红细胞体积均有下降，差异有统计学意义，提示PPIs的应用可引起缺铁性贫血。HUTCHINSON等[20]选出了15例患有遗传性血色素沉着症(hereditary haemochromatosis，HH)的患者，其中7例因同时患有反流性食管炎或巴雷特食管(Barrett’s oesophagus)正在接受平均时间为3.8年的不同剂量的奥美拉唑或兰索拉唑治疗，将他们作为病例组，而余下8例未接受任何PPIs治疗的患者作为对照组，让他们进食相同含量(14.5 mg)的非血清铁的食物，然后研究受试者体内血清铁的增长情况，结果发现，与对照组相比，治疗组食用含铁食物后血清铁的增长明显低于对照组，提示PPIs的使用影响铁的吸收。LAM等[21]曾进行过一项大样本的病例对照研究，收集了77 046例新诊断的铁缺乏患者的数据，并随机选取了389 314例无铁缺乏者作为对照组，研究病例组与对照组的患者长期使用抑酸剂的比例，在病例组中，有2 343例患者长期(2年以上)使用PPIs，其占病例组的3.0%；而在对照组中有3 354例患者长期使用PPIs，占对照组的0.9%，表明PPIs的使用与铁缺乏有关，且这一关联随着患者PPIs使用时间延长、剂量增大而增强，在患者停用PPIs后减弱。

1.2PPI与维生素B12的吸收

1.2.1 维生素B12的吸收：维生素B12是一种水溶性维生素，主要存在于动物源性食品中，通常以蛋白结合态形式存在。它能够促进红细胞的成熟、参与DNA的合成，还能够维护神经系统的功能。维生素B12的严重缺乏可能会导致恶性贫血。经口摄入的维生素B12在胃酸的帮助下与结合的蛋白质分离，并与壁细胞分泌的内因子结合，形成维生素B12-内因子复合物，在胰酶的作用下最终在小肠被吸收[22-23]。可见，胃酸是维生素B12在人体内吸收的重要因素。

1.2.2 PPIs致维生素B12缺乏：关于PPIs的使用是否可能造成维生素B12的缺乏，学术界同样存在争议。LAM等[24]在美国加利福尼亚州的一个医疗机构中筛选出了25 956例维生素B12缺乏的患者作为病例组，并选出184 199例不存在维生素B12缺乏者作为对照组，进行了一项回顾性的病例对照研究，结果发现，在病例组中，有1 087例(4.2%)长期(2年以上)服用H2受体阻滞剂，3 120例(12.0%)长期服用PPIs；而在对照组中，分别为5 897例(3.2%)和13 210例(7.2%)，表明无论是长期服用PPIs还是H2受体激动剂都与维生素B12缺乏有显著联系。而QORRAJ-BYTYQI等[17]在他们的前瞻性队列研究中比较了200例使用PPIs的暴露组患者与50例未使用PPIs的非暴露组患者在为期12个月的试验前后的血清维生素B12及同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)的水平，发现暴露组与非暴露组中新发的维生素B12缺乏的患者的比例差异无统计学意义，提示长期服用PPIs与维生素B12缺乏无显著相关性。

目前，关于PPIs致维生素B12缺乏的研究，多针对一些特定的人群。MITCHELL等[26]曾在加拿大一家医院内长期随访了1 054例>65岁的老年人使用抑酸剂与维生素B12替代治疗的关系，得出长期使用PPIs与体内维生素B12缺乏有关的结论，并特别强调了在针对老年人的长期抑酸剂使用方面应尤其谨慎。VALUCK等[26]也曾经进行过一个针对老年人的病例对照研究，他们从当地的老年照护中心中筛选出了53例存在维生素B12缺乏的年龄>65岁的老年人作为病例组，并以4∶1的比例随机选出了212名不存在维生素B12缺乏的同样年龄限制的老年人作为对照组，研究他们既往使用PPIs/H2受体拮抗剂的情况，结果表明，PPIs/H2受体拮抗剂的既往使用(既往使用过，但研究开始时已未使用)及目前的短期使用(目前正在使用，且使用持续时间<12个月)与维生素B12的缺乏并不存在统计学上的联系；而上述抑酸药的长期使用(正在使用，且使用持续时间>12个月)与维生素B12的缺乏具有显著的统计学联系。但该试验未将使用PPIs及H2受体拮抗剂的患者分为亚组分别进行研究。COTTER等[27]以相似的试验设计，在爱尔兰一家医院筛选出59例维生素B12缺乏的老年人为对照组，218例为对照组，回顾他们使用PPIs的情况，结果发现维生素B12缺乏与PPIs的使用不存在统计学上的联系。DEN ELZEN等[28]开展了一项横断面研究，选出了206例长期(>3年)口服PPIs的老年人(>65岁)作为病例组，这些人的伴侣或室友均未长期服用PPIs，将他们作为对照组，分别测量病例组和对照组的血清维生素B12、同型半胱氨酸，及平均红细胞体积，结果发现206例患者与他们的伴侣/室友的维生素B12水平差异无统计学意义。TERMANINI等[29]在ZES患者中选出111例长期使用(平均4.5年)奥美拉唑的患者，研究他们体内血清中维生素B12及叶酸的水平，结果表明,奥美拉唑的使用与维生素B12的缺乏有显著联系，且这种联系与奥美拉唑的使用时间呈正相关。关于抑酸药物是否导致维生素B12缺乏研究的不同结果，可能与这些研究分别针对特定的人群(如老年人、ZES患者)有关，而这些人群本来就存在其他导致维生素B12缺乏的高危因素[23]。

HIRSCHOWITZ等[30]认为,单纯对血清维生素B12的检测可能掩盖某些血清维生素B12正常，但实际已存在维生素B12缺乏的结果。为了避免这种情况结果的发生，在测量血清维生素B12时，应同时测量血清同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)及甲基丙二酸(Methylmalonic acid，MMA)。他们选取了61例因胃酸过度分泌而长期接受兰索拉唑治疗(17.3±3 m)的患者，追踪他们持续使用兰索拉唑后的血清维生素B12水平，结果发现在全部61例受试者中，有6例患者的血清维生素B12水平降低；进一步测量了仍在接受试验且血清维生素B12水平正常的41例患者的血清Hcy及MMA水平，发现其中的13例存在血清Hcy和(或)MMA水平升高，提示这些受试者体内已出现维生素B12缺乏。但当他们进一步将受试者中存在维生素B12缺乏的患者与不存在维生素B12缺乏的患者分为两个亚组，分析他们胃液的pH值等数据后得出结论：PPIs造成的胃酸抑制不足以造成人体内维生素B12缺乏。

2 PPIs致铁和维生素B12缺乏的机理

目前PPIs致铁和维生素B12缺乏的机制还不明确。根据目前的研究，可能存在以下机理：(1)非血红素铁及维生素B12的吸收都需要通过胃酸的帮助来完成：三价非血红素铁需要依靠胃酸来帮助转化为二价铁，从而被肠黏膜吸收；而胃酸可以通过将三价铁转化为更好吸收的二价铁的形式来促进非血红素铁的吸收；而以蛋白结合态形式存在的维生素B12需要在胃酸的帮助下才能与结合的蛋白质分离，继续进一步的吸收过程。而PPIs通过抑制H+/K+-ATP酶抑制胃酸分泌，进而直接影响铁及维生素B12的吸收[1, 16]。(2)PPIs通过抑制胃酸分泌而降低胃内pH值，影响维生素C的吸收，降低其生物利用度，一方面使得胃内亚硝酸盐浓度升高，铁的吸收及补充受到影响；另一方面直接影响三价铁的还原，从而影响铁的吸收[7]。

3 应对策略

鉴于目前针对PPIs引起的铁及维生素B12缺乏的相关研究较少，且该药物导致上述两种营养素缺乏的机制不明确，因此，在现阶段应对该问题的措施如下：(1)注意监测：对于那些需要长期应用PPIs的患者，特别是老年人等高风险人群，应定期进行血常规、血清铁生化及血清维生素B12等指标的定期监测。若发现上述两种营养素缺乏的证据，应及时开始补充治疗，并重新评估PPIs的用药方案，必要时暂停PPIs治疗。(2)合理用药：目前多数针对PPIs引起铁及维生素B12缺乏的文献都表明，PPIs引起的上述两种营养素缺乏主要见于长期用药的患者，因此，在为患者制定用药方案的过程中，应严格把握长期用药的适应证，尽量减少长期、大剂量用药。

综上所述，关于PPIs造成的铁及维生素B12缺乏的研究结论不一，且常常选取一些特定的人群作为试验对象。VAEZI等[31]在一篇关于PPIs不良反应的综述中指出：目前有关PPIs使用的副作用的研究类型主要是观察性研究，这类研究常常会放大药物与不良反应之间的关系，造成不合理的药物停用。他们根据希尔因果关系准则，从关联强度、一致性、特异性、时间性、合理性等方面对一些关于PPIs不良反应的研究进行了评价，最后得出结论：多数关于PPIs不良反应的研究都只表明了PPIs的使用与这些不良反应之间存在关联，但不能证明它们之间存在因果关系。因此，在未来的研究中，应更加注意试验设计，覆盖更广泛的人群，尽可能地排除干扰因素；此外，应更多地针对PPIs造成的不良后果的形成机制进行研究。在临床用药过程中，我们应警惕PPIs可能造成的铁缺乏、维生素B12缺乏等不良反应，合理制定PPIs的使用剂量及疗程，在针对老年人等高风险人群的用药时应尤其谨慎，注意监测相关不良反应；但也不应因PPIs可能造成的不良后果而停止对它的合理使用，而应更好地平衡PPIs所产生的效益与可能产生的风险。对于那些有长期使用PPIs史的患者，仍应在把握好使用剂量的前提下持续使用[32]。