疑似小肠出血的处理原则

2019-12-23汤铭昱戈之铮

胃肠病学 2019年12期

汤铭昱戈之铮

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科上海市消化疾病研究所(200001)

小肠出血(small bowel bleeding)是指位于十二指肠壶腹部至回盲瓣之间的消化道出血[1]。消化道出血患者经常规电子胃十二指肠镜和结肠镜检查未发现阳性病灶则考虑疑似小肠出血[2]。小肠出血通常呈慢性、间歇性发作，可分为显性出血和隐性出血。隐性出血表现为缺铁性贫血伴或不伴粪便隐血试验阳性。显性出血根据出血部位和频率不同，可表现为便血或黑便。小肠出血原因众多，常见的病因包括血管病变、非甾体抗炎药(NSAIDs)相关性肠病、炎症性肠病、小肠肿瘤等[3]。此外，放射性肠炎、门静脉高压性肠病和异位静脉曲张也可导致小肠出血。近年来，随着小肠检查技术的更新和进展，小肠出血相关研究证据更为充分。2015年，美国消化病学院(ACG)制定了小肠出血临床诊疗指南[1]；2018年，国内专家根据国情对小肠出血的诊治流程进行了优化并提出《小肠出血诊治专家共识意见(2018年，南京)》[4]。本文结合国、内外最新研究进展，就疑似小肠出血的处理原则作一概述。

一、疑似小肠出血的诊断

1. 常规内镜检查：研究显示，在疑似小肠出血患者中，约25%可能因病灶体积小、位置隐蔽、操作者经验不足等原因导致其在初次胃、肠镜检查过程中被漏诊[5]。因此，在进行小肠评估前，应根据末次内镜检查时间和质量决定是否需重复胃、肠镜检查。如患者近1年内未接受过高质量的胃镜和结肠镜检查，则建议复查。

2. 血管造影：对疑似小肠出血的患者，应首先进行生命体征评估。如患者存在活动性出血且处于血流动力学不稳定状态，应尽早行数字减影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)检查。DSA可发现出血速率≥0.5 mL/min的活动性出血[6]，在诊断的同时可直接进行血管栓塞治疗。DSA的缺点在于其为有创性检查，且有发生肾衰竭、缺血性肠炎等并发症的风险[7]。

CT血管造影(computed tomography angiography, CTA)是一种无创性检查。其通过静脉注射造影剂后扫描动脉期、肠道期、延迟期图像寻找出血部位，适用于活动性出血，对于出血速率≥0.3 mL/min的患者，敏感性和特异性分别达到89%和85%[8]。如患者存在活动性出血但血流动力学稳定，推荐行CTA以明确出血部位。血流动力学不稳定的患者也可先行CTA，发现病灶后再进一步行DSA下血管栓塞治疗。

3. 胶囊内镜检查(capsule endoscopy, CE)：对于生命体征平稳的疑似小肠出血患者，CE为首选检查手段。调查显示，79%～90%的患者可通过CE完成全小肠检查[1,9-11]。影响全小肠检查完成率的因素包括既往小肠手术史、住院情况、肠道清洁质量、镇静药物的使用、胃排空时间延长以及患者长期卧床、体力活动减少等[10,12]。为提高检查成功率，通常建议患者吞服胶囊后步行活动以促进肠蠕动[12]，必要时可借助电子胃十二指肠镜将胶囊送入十二指肠[13-14]。

CE更适用于观察小肠黏膜病变，包括溃疡、血管畸形等，其对疑似小肠出血的诊断率为38%～87%[11]，阳性预测值为94%～97%，阴性预测值为83%～100%[15-16]。CE诊断率受检查时间、肠道准备、出血情况、住院情况、性别、年龄等多种因素影响[17-21]。血红蛋白(Hb)≤100 g/L、病程超过6个月、多处出血灶以及临床表现为显性出血的患者在出血后2周内行CE发现阳性病灶的可能性更大[18,22]，有证据表明在出血后48 h内或72 h内行CE的诊断阳性率最高[19-20,23]。良好的肠道准备亦为高质量CE的基础。目前临床上使用的小肠清洁准备方法有多种，既往研究指出检查前服用2 L聚乙二醇(PEG)电解质散溶液和西甲硅油可有效改善肠道清洁度[24-25]。笔者所在内镜中心新近发表的多中心前瞻性研究[26]数据则显示，在5组不同小肠清洁准备方案(A组：检查前不服用PEG溶液，B组：检查前12 h服用1 L PEG溶液，C组：检查前12 h服用2 L PEG溶液，D组：检查前4 h服用1 L PEG溶液，E组：检查前4 h服用2 L PEG溶液；均与西甲硅油联合使用)中，检查前4 h服用1 L PEG溶液联合西甲硅油可有效改善肠腔可视度且患者耐受性高。

CE最大的局限性在于胶囊无法自主运动、无法定位病灶且无治疗功能，最主要的并发症为胶囊滞留。胶囊滞留指胶囊停留在患者体内超过2周或需借助其他干预手段取出/排出[14]。在疑似小肠出血患者中，胶囊滞留率为1.4%，其发生主要与肠腔狭窄、肿瘤、憩室、疝气等因素有关[27]。存在上述高危因素的患者应在行CE前进行探路胶囊/小肠CT造影(computed tomography enterography, CTE)检查以排除梗阻。

4. CTE/小肠磁共振造影(magnetic resonance enterography, MRE)：CTE/MRE同为小肠出血的一线检查方法，可用于CE结果阴性或存在CE禁忌证而无法进行该项检查的患者[1,28]。CTE对小肠出血病灶的诊断率为45%～52%[29-30]。与CE相比，CTE发现肿瘤性病变的能力更强[31-32]。尽管MRE无射线暴露且对软组织分辨率高，但其对空间、时间的要求均较高且普及率低，目前仅用于存在CTE禁忌证者或年幼患者。

5. 小肠镜检查：CE/CTE结果可指导后续诊疗计划的制订。有研究显示，CE结果阴性的患者再出血率较低，因此可先进行随访观察。如病程中出现显性出血或Hb下降40 g/L以上，则需再次评估。出血时间间隔2年以上的患者亦需重新完善相关检查以明确出血原因[33]。另一方面，如CE/CTE提示阳性结果，则应进一步行小肠镜检查以获取组织病理学明确诊断，并可行内镜下治疗。如CE结果显示胶囊从到达幽门至发现病灶的时间占全小肠检查时间的60%以内，可选择经口小肠镜检查，反之，则行经肛小肠镜检查[34]。另有研究[35]设定为，胶囊到达病灶的时间占胶囊到达回盲部时间的75%以内可选择经口途径检查。目前，临床上应用最为广泛的是器械辅助式小肠镜，主要包括气囊辅助式小肠镜和螺旋外套管式小肠镜(spiral enteroscopy, SE)，其中气囊辅助式小肠镜又分为双气囊小肠镜(double-balloon enteroscopy, DBE)和单气囊小肠镜(single-balloon enteroscopy, SBE)。SBE与SE的诊断率和治疗率相仿[36]。与前两者相比，DBE的诊断率更高(60%～80%)[37-39]，全小肠检查率亦更高[40]。小肠镜检查的并发症发生率为1.2%[41]，严重并发症主要包括出血和穿孔，极少数情况下可能并发胰腺炎[41-42]。

二、小肠出血的治疗

根据小肠检查结果可制订相应的诊疗计划。如上述小肠检查结果均为阴性，则予患者补铁、止血等对症支持治疗并随访，如再次出现疑似小肠出血的情况，应重复上述诊断流程。

小肠出血最常见的病因是小肠血管发育不良(small bowel angiodysplasia)，又称小肠血管畸形，约占小肠出血病因的50%；26.8%的患者出血系由溃疡/炎症所致，通常为炎症性肠病；第三大出血病因为小肠肿瘤，发生率为8.8%[27]。本文主要介绍血管畸形所致小肠出血的治疗原则。

1. 内镜治疗：血管扩张为最常见的小肠血管畸形，好发于近端小肠[43]，主要表现为动、静脉和毛细血管扩张、迂曲以及管壁变薄[44-45]。氩离子凝固术(argon plasma coagulation, APC)是目前常用的内镜下治疗小肠血管畸形的方法，多项研究表明显性小肠出血患者经APC治疗后贫血情况得到改善，输血次数相应减少。其他内镜下治疗方法尚有硬化剂注射和血管夹钳夹止血，主要适用于APC无法止血的大血管出血。然而，在对内镜治疗后患者的随访过程中发现了再出血问题。一项meta分析显示，接受内镜下治疗的小肠血管畸形患者再出血率高达45%[46]，与未经治疗者的再出血率相仿[47]。此外，60%的小肠血管畸形为多发病灶[48]，部分病灶位于内镜无法抵达的部位。因此，内镜下治疗更适用于小肠单发血管畸形病灶患者，多发病灶患者可选择药物治疗。

2. 药物治疗：药物治疗主要包括性激素、生长抑素和沙利度胺，也有少数研究提出贝伐单抗(人源化血管内皮生长因子单克隆抗体)和氨甲环酸有一定治疗作用[49-50]，但缺乏相关证据。

性激素类药物最初被认为可通过修复上皮、增强血管儿茶酚胺敏感性以及增加循环血活化血小板数量治疗血管畸形引起的小肠出血[51-52]。然而，关于其疗效的研究相当有限。一项系统综述指出，与安慰剂相比，联合使用雌激素和孕激素并不能显著降低小肠血管畸形患者的出血频率[53]。一项多中心随机对照研究[54]也指出，长期服用雌、孕激素不能预防再出血发生。

生长抑素可减少内脏血流，促进血小板聚集，增加血管阻力，抑制血管新生[55-57]。多项研究证实使用生长抑素后，小肠血管畸形患者的贫血和输血依赖情况有所改善，出血频率相应降低[58-59]。然而，这些研究的样本量均较小且随访时间短，目前仍需前瞻性大样本临床试验证实生长抑素治疗小肠血管畸形出血的有效性。此外，长期使用生长抑素及其类似物的高昂费用也使其推广应用受到限制。

沙利度胺是一种免疫调节剂，兼具抑制血管新生作用。无论是单独使用还是与生长抑素联合用于常规治疗失败的小肠血管畸形出血患者均被证实有效[60-61]。2011年笔者所在团队首次通过大样本随机开放性对照试验证实了沙利度胺治疗难治性消化道血管畸形出血的疗效[62]。该试验将年出血次数下降≥50%定义为有效，患者每日服用100 mg沙利度胺或铁剂4个月后至少随访1年，结果显示沙利度胺治疗组有效率为71.4%，显著高于铁剂对照组的3.7%；治疗相关不良反应包括疲乏、嗜睡、便秘等。

3. 手术治疗：手术治疗目前主要用于血流动力学不稳定且栓塞治疗失败的小肠血管畸形患者或肠粘连患者(肠粘连松解术)。手术过程中可行术中小肠镜检查(intraoperative enteroscopy, IOE)，IOE诊断率可达58%～88%[63]。对于术中发现的多发性病灶，可行IOE下治疗。一项针对小肠血管畸形出血患者再出血情况的系统综述显示，不接受治疗者再出血率为49.2%(64/130)，接受小肠镜下治疗者再出血率为42.7%(209/490)，接受IOE下治疗的17例患者中有4例发生再出血，再出血率为23.5%[47]。