肿瘤标志物在结直肠癌诊断应用中的研究新进展

谭杨波，廖桂红，陈 龙，黄 革，王继昌，李宗勇

（广西科技大学医学院，广西 柳州 545005）

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居恶性肿瘤的第三位，每年全球有102万的新发病例，导致约53万患者死亡[1]。在我国，结直肠癌的发病率和死亡率位居第五位，且以青年人较多见。早期发现和治疗结直肠癌，其5年生存率会得到很大提高。

结直肠癌在临床上常缺乏典型的症状和体征，一旦发现确诊多属于中晚期。肿瘤标志物（Tumour Makers，TM）检测已成为早期发现结直肠癌的常用检查方法之一。目前人类发现的特异度和敏感度较高的肿瘤标志物多达一百多种，但实际上临床常规应用的肿瘤标志物仍然很有限。CEA、CA242、CA724和CA19-9是临床常用诊断结直肠癌的肿瘤标志物，不仅对于结直肠癌的诊断有很大的参考价值，还可以用于结直肠癌治疗效果的观察和复发的监测[2]。

1 CEA可监测结直肠癌肿瘤的复发，与肿瘤Dukes分期关系密切

癌胚抗原（CEA）是一种人类胚胎抗原决定簇的酸性糖蛋白，1965年由Gold和Freeman等首先从成人的结肠腺癌中发现，因其是在胚胎细胞中发现的致癌抗原，故称为癌胚抗原。CEA为结直肠癌的非特异性肿瘤标志物，但当血清中的CEA水平比正常持续增高5～10倍时，在临床诊断结直肠癌中有很大的参考价值。CEA在结直肠癌的诊断中敏感性并不高，任金冬等[3]研究了150例结直肠癌，CEA阳性率仅为32.7%。而彭伟等[4]研究的56例结直肠癌中，CEA阳性率为67.3%，分析可能与标本数目较少有关。大多数学者的研究表明，CEA的阳性率在40%～50%之间，且CEA的早期阳性率不高，不适合作为结直肠癌的早期诊断筛查指标。

多项研究表明，血清中CEA升高频率与Dukes分期关系密切[5-6]。Dukes A期患者CEA阳性率为4%，Dukes B期和C期的阳性率分别为25%和45%，而肿瘤发生肝肺骨转移的D期患者CEA阳性率高达60%～90%。美国国立癌症研究所的研究报告认为：CEA水平是反映手术恢复和疗效的指标，随着肿瘤的恶性程度增加，CEA表达量增加，阳性率也升高。因此尽管CEA的特异性不高，但仍然是诊断结直肠癌的最有价值的指标之一[7]。

美国临床肿瘤学会指出：在整个结直肠癌治疗期间，CEA可作为一个有效的监测指标，是发现肿瘤复发的理想指标。如果术后监测发现CEA再次升高，数值超过正常5～6倍者，则多提示肿瘤复发或转移，预后不良。国外有研究[8]显示：大约75%的复发性结直肠癌患者CEA水平会升高且早于临床症状的出现。朱凯等[9]通过对原发性大肠癌、大肠癌肝转移、良性胆囊疾病患者外周血和胆汁中的CEA检测表明：已确诊的大肠癌肝转移患者胆汁中的CEA浓度显著增高，胆汁中的CEA浓度测定可能对于隐匿性大肠癌肝转移有诊断价值。Nishida等[10]也发现如果在腹水或者腹腔冲洗液中检测到CEA，提示发生了相关肿瘤细胞的转移。

国外有学者[11]报道：检测结直肠癌患者粪便中的CEA，敏感度高达86%，而通过血清检测CEA，敏感度仅为39%，远不如通过粪便检测的效果。粪便中有大量的肠道脱落细胞，同时也包含着肿瘤细胞和肿瘤相关的标志物。这种检测方法理论上更加适用于结直肠癌的早期筛查，但这类检测方法因其成本较高、方法不成熟和结果不稳定等原因，目前尚未能应用于临床。因此CEA是胃肠道的重要肿瘤标记物，对于判断结直肠癌术后复发和转移仍具有很强的参考价值。

2 糖类抗原CA19-9可用于结直肠癌的诊断、疗效评估和复发检测

在消化道恶性肿瘤中，不同器官的CA19-9检测率是不一样的。在胰腺癌、肝胆系统癌、胃癌和结直肠癌中分别为正常均值的683、535、279和115倍，故CA19-9被认为是诊断胰腺癌较好的肿瘤标志物[12]。向大开等[13]研究发现：CA19-9在检测结直肠癌患者中，单项阳性率为26.3%，联合CEA和CA242检测阳性率可达81.61%。李士军等[14]检测了158例结直肠癌患者，其敏感度为27.8%，并认为肿瘤标志物水平及阳性率均随着临床分期的进展而显著升高，DukesD期阳性率达71.4%，尤其在判断淋巴结转移方面，CA19-9明显优于CEA。赵先文等[15]也研究发现：在结直肠癌患者中，血清CA19-9含量及阳性率随肿瘤分期的升高、淋巴结的转移和肿瘤侵袭程度的加深而显著增高。黄利娟等[16]追踪了209例结直肠癌患者，死亡组的术前CA19-9阳性率明显高于存活组，术前血清CA19-9水平升高的患者生存时间明显短于正常患者，说明CA19-9检测阳性或水平升高均提示结直肠癌患者预后不良。因此，CA19-9对结直肠癌患者的诊断、疗效评估和复发检测都有比较高的价值，值得临床应用和推广。

3 糖类抗原CA242和CA724对于结直肠癌的诊断和鉴别诊断有重要价值

CA242在临床中被广泛用于消化道恶性肿瘤，尤其是胰腺癌、结直肠癌的诊断，其敏感度和特异性均优于CA19-9，可避免CA19-9受肝功能和胆汁淤积等因素的影响而出现假阳性。国外有文献[17]指出：CA242的特异性和敏感性明显优于CEA和CA19-9等肿瘤标记物，在诊断早期结直肠癌时CA242更有价值，在一定程度上可以弥补CEA的不足，因此CA242的检测能够作为结直肠癌患者的临床诊断依据之一。高志海等[18]研究表明，CA242在评估结直肠癌术后复发和转移以及判断预后等方面有很好的参考价值。

血清中的CA724水平升高见于某些恶性疾病，包括胰腺、胃、胆囊、乳腺、卵巢、子宫内膜等肿瘤，主要用于胃癌和卵巢癌的辅助治疗监测，对于结肠癌、胰腺癌也有一定的诊断和鉴别诊断价值[19]。在一些良性疾病如风湿病和卵巢囊肿中也发现CA724的升高，但是临床研究表明：对于胃肠道和卵巢肿瘤，诊断特异性高达95%，是胃癌的主要肿瘤标志物之一；而良性疾病对于CA724的影响较小，服用布洛芬会使其水平升高[20]。姚爱萍[21]研究了190例结直肠癌患者，其CA724敏感性高达38.5%，且术前水平高者，肿瘤彻底切除后其水平明显下降，可用于手术治疗效果的评估，尤其对于术后疗效判断与预后监测具有重要的参考价值，在恶性肿瘤的鉴别诊断中也有重要意义。

4 结语

综上所述，CEA、CA242、CA724和 CA19-9是结直肠癌诊断比较有价值的肿瘤标志物，联合检测可提高诊断的阳性率，更重要的是，术后常规监测其水平变化还可以提前预测结直肠癌的复发、转移和评估治疗效果，为进一步检查和调整治疗方案提供依据，而且是判断结直肠癌预后的敏感、简便、有效的重要指标。随着分子生物学的不断发展，肿瘤基因诊断的研究成果将使肿瘤标志物的新内容不断涌现，越来越多的肿瘤标志物将被应用于结直肠癌的早期诊断、疗效观察、监测肿瘤的复发及预后等方面。因此，结直肠癌的相关肿瘤标志物检测将在结直肠癌的诊断应用方面具有更广阔的前景。