嗜酸性粒细胞性食管炎研究进展

晋 弘 赵 威 王邦茂

天津医科大学总医院消化内科(300052)

嗜酸性粒细胞性食管炎(eosinophilic esopha-gitis, EoE)是一种由免疫介导的慢性疾病，一般认为与食管对过敏物质的免疫炎性反应有关，主要病理学表现为食管黏膜层大量嗜酸性粒细胞浸润。成人患者临床表现主要为吞咽困难、食管狭窄、食物嵌顿以及反流样症状；儿童则主要表现为拒食和营养不良[1]。经过近30年的临床病理学研究，目前国际消化学界认为EoE是一种独立的、局限于食管的疾病，具有非常重要的临床意义。随着各种检查技术的进步以及新的评估标准的问世，人们对EoE的认识也逐步深入。本文就近年来EoE的研究进展作一简要介绍。

一、流行病学

EoE是一种全球性疾病，但地区分布并不均衡，在北美和南美、东欧和西欧以及澳大利亚可见大量病例，亚洲(包括中东地区)病例数相对较少。近20年来，EoE患病率显著增高[2]，据报道，美国某地EoE患病率从1991—1995年的0.35/10万上升至2001—2005年的9.45/10万，增幅近30倍[3]。最新文献报道EoE年发病率为(5～10)/10万，年患病率为(0.5～1)/1 000，且其发病率和患病率增高并不能完全用临床对该病认识的深入和检查手段的完善加以解释[4]。EoE可发生于任何年龄段的人群，但在儿童和50岁以下成年人中更为常见。男性发病率高于女性，男女比例约为(3～4)∶1。

关于EoE发病率增高的原因，目前认为总体上是与环境因素有关。EoE的危险因素及其具体作用机制迄今尚未完全明确，已知的可能危险因素包括幽门螺杆菌(Hp)感染率降低、抗菌药物早期暴露等。此外，有研究表明EoE在干冷地区和农村更为常见，同时也可能与结缔组织病和自身免疫性疾病有关。

二、自然史

正确认识EoE的疾病进程有助于临床医师选择合适的治疗方案并对临床疗效进行预测。早自20世纪90年代起，大量临床研究开始采用质子泵抑制剂(PPIs)、饮食疗法、糖皮质激素以及食管扩张等不同方式治疗EoE并评估其疗效。现已发现年龄因素与EoE的临床疗效和预后密切相关。此外，许多研究表明EoE是一种慢性病，表现为嗜酸性粒细胞浸润和相关内镜特征持续存在。一直以来，研究者们都在猜测EoE是否与其他存在嗜酸性粒细胞增多的疾病有关，然而现有研究并未发现其可进展为嗜酸性粒细胞性胃肠疾病、嗜酸性粒细胞增多症、嗜酸性粒细胞白血病或肿瘤。但这也可能与随访时间不足有关。

在EoE疾病进程的研究基础上，研究者将其临床症状、内镜下表现和组织病理学检查结果相结合，归纳形成了该病的疾病进展模式，即EoE是从早期的炎症表型(以低龄、生长迟缓、上腹痛、烧心等非特异性临床表现，以及白色渗出、裂隙、黏膜水肿等内镜下表现为主要特征)逐渐进展至纤维狭窄表型(以年龄较长、吞咽困难、食物嵌顿等临床表现，以及食管环、食管狭窄等内镜下表现为主要特征)[4-5]。因此，以药物治疗或饮食疗法减轻黏膜水肿对年幼、处于疾病早期的EoE患者较为有效，而伴有明显食管狭窄的EoE患者则可从食管扩张治疗中获益。

三、诊断

EoE的诊断标准尚存争议，一般需符合以下几点：①存在食管功能障碍相关临床症状；②食管黏膜活检显示黏膜层以嗜酸性粒细胞浸润为主的炎症，嗜酸性粒细胞≥15个/HPF；③PPI试验治疗(双倍剂量，疗程2个月)后，食管黏膜嗜酸性粒细胞浸润未显著减轻；④除外食管嗜酸性粒细胞增多的继发原因；⑤针对性治疗(饮食疗法、局部糖皮质激素)有效(支持本病诊断，但非必要条件)。随着检查技术的进步，临床医师对EoE疾病进程的认识逐步提高，越来越多的研究者发现上述诊断标准在EoE的临床评价过程中仍有缺陷。最近Straumann等[6]提出，EoE的诊断需对人口学特征、临床表现、内镜下表现和组织学特征进行综合分析。

1. 临床表现：EoE的症状随患者年龄增长和病程延长而发生显著变化，因此不易对整体症状进行标准化描述。儿童常表现为一个或多个症状，如恶心、呕吐、反流、上腹痛、胸痛、食欲减退、挑食、生长缓慢等，婴幼儿易出现喂养困难(具体表现为拒食、呕吐、噎塞)，吞咽困难症状在青春期前儿童EoE患者中较少见。与儿童EoE患者的临床表现不同，吞咽困难、食物嵌顿等现象在成人患者中常见[7-8]。60%～100%的成人EoE患者有吞咽困难症状，急诊食物嵌顿患者中超过50%系由EoE所致，25%以上的成人EoE患者有食物嵌顿史。

EoE是一种慢性病，从症状出现频率、持续时间和强度等方面进行综合评估诊断极为重要。近年一些机构致力于开发并验证用于EoE临床诊断的评估指标。国际EoE活动指数(EoE activity index, EEsAI)研究小组对吞咽困难程度指标EEsAI进行了评估，该指标系根据患者1、7、30 d临床症状、饮食行为和生物活动的改变评估吞咽困难程度[9]。Mayo吞咽困难问卷同样是一种用于评价成人EoE患者吞咽困难症状的评分系统，该问卷含28个条目，患者一般可在10 min内完成，现已广泛应用于EoE治疗效果的评估[10]。此外，部分患者不能单纯根据吞咽困难症状进行疾病诊断，在病史采集过程中，还需询问患者是否有饮食习惯的改变。临床上，部分成人EoE患者可能不会主诉吞咽困难症状，但会通过其他叙述反映饮食习惯的改变，如需将食物嚼碎方能下咽、需借助饮水等润滑以帮助吞咽，以及需避免摄入可能导致嵌顿的固体食物等。将吞咽困难作为临床症状主要评分依据时，也需考虑以上非典型主诉[11]。

2. 内镜下表现：内镜检查是诊断EoE的主要手段之一，其不仅可观察食管黏膜形态，还可取得黏膜标本进一步行组织学检查。但越来越多的临床医师发现，少数(<5%)EoE患者内镜下表现无明显异常，且儿童与成人EoE患者的内镜下表现存在较大差异。儿童EoE患者内镜检查最常见的表现为渗出、线状裂隙和水肿，而成人患者常见的内镜下表现为食管环或食管狭窄形成。根据此种与年龄和临床表现相关的内镜下表现的差异，推测EoE的病理生理过程可能是：炎症导致EoE的一些内镜下改变(裂隙、水肿、白色渗出)以及部分非特异性临床表现(恶心、呕吐、反流、上腹痛、胸痛、食欲减退等)，慢性炎症逐渐导致与纤维化相关的内镜下改变(食管环和食管狭窄)以及相应的临床症状(吞咽困难)。

仅根据内镜下表现诊断EoE，特异性和敏感性均不高。近年来，一个新的评分系统，即EoE内镜参考评分(EoE Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS)被用于描述EoE相关内镜下表现及其严重程度，各字母分别对应该评分系统的主要内容：E(exudates)，渗出；R(rings)，环状征；E(edema)，水肿；F(furrows)，裂隙；S(strictures)，狭窄[12]。其中，白色渗出、裂隙和水肿为急性炎症反应，狭窄则是慢性炎症和纤维化的结果。固定的食管环是EoE的典型内镜下表现，也较为常见，但其出现可能是暂时的。某些病例可有食管弥漫性狭窄，即窄径食管，但该现象一般难以在内镜下观察到，通常是在食管钡餐检查中被发现。EREFS评分系统目前已在临床上得到广泛应用，其不仅可用于描述EoE的内镜下改变，有助于诊断，还可用于评价临床治疗效果。

3. 食管钡餐造影：在EoE的临床诊断中，食管钡餐造影通常是作为内镜检查的辅助项目，目前仅用于青少年和成人患者。钡餐造影尽管不能准确探测食管黏膜病理改变，但与内镜检查相比，对食管狭窄有更高的敏感性，有助于临床医师判断部分内镜下难以观察到的狭窄(如窄径食管)。此外，食管钡餐造影同样可观察到食管环。由于风险和依从性问题，目前该项检查难以在儿童患者中广泛开展。

4. 病理学特征：EoE的主要食管病理学改变为上皮内显著的嗜酸性粒细胞浸润。在大多数病例中，嗜酸性粒细胞≥15个/HPF即可考虑EoE的诊断。但越来越多的研究指出，尽管该阈值的确立增加了EoE诊断的一致性，但其可能并不适用于所有情况。在EoE的诊断中，病理学特征，尤其是嗜酸性粒细胞计数需结合临床信息方能确立诊断[6]。

在活检取材方面，活检组织数量和部位对嗜酸性粒细胞浸润的检出有重要影响。单块活检标本高倍镜下嗜酸性粒细胞计数诊断EoE的敏感性仅为73%，如活检组织增加到2块、3块和6块，敏感性将分别上升至84%、97%和100%[13]。在活检部位方面，早期研究多从食管远端取活检以鉴别胃食管反流病，但近年发现EoE的嗜酸性粒细胞在食管内呈散在片状分布，无论是近端还是远端食管黏膜均可能存在嗜酸性粒细胞浸润。因此，除在内镜下表现异常的部位取活检外，其近端和远端部位的食管黏膜也应同时取活检。

其他EoE相关组织病理学特征包括嗜酸性粒细胞脱颗粒、嗜酸性微脓肿、基底层钉突状增生、细胞膨胀或海绵层水肿以及固有层纤维化等。但这些表现都并非EoE所特有，因此仅有组织学表现不能诊断EoE。此外，传统活检方式很少能取到比固有层更深的组织，因此目前很多EoE组织学特征的描述仅限于黏膜层。部分病例报道中，EoE患者的食管全层标本并未观察到透壁性嗜酸性炎症，对于EoE的食管壁累及深度，尚待进一步研究，从而对EoE获得更完整的病理学认识。

5. 食管动力学检查：随着食管动力学检查技术的进步，更多的EoE食管动力学异常得以被认知。采用传统食管测压技术研究EoE食管体部动力异常，可发现其测压表现与贲门失弛缓症、弥漫性食管痉挛、胡桃夹食管等类似，但最常见的仍是非特异性食管动力异常，包括高幅食管体部收缩、三次收缩等。

食管高分辨率测压(high-resolution manometry, HRM)压力采样密度大，可为诊断提供更多信息，包括远端收缩积分(DCI)、收缩前沿速度(CFV)、食团内压(IBP)等，并可提供直观的压力地形图。EoE食管体部动力异常的检出率为37%～76%，主要表现为低幅蠕动、高幅蠕动、频发蠕动无效、失蠕动、潜伏期正常快速收缩、全食管增压和节段性压力增高[14]。

6. 新的检查方式：食管吞线试验(esophageal string test)吞咽后可提取管腔分泌物中源于嗜酸性粒细胞的蛋白，从而反映食管黏膜炎症活动度[15]。食管pH和阻抗监测可反映食管上皮完整性，进而反映炎症活动度。其他诸如窄带成像、胶囊内镜、尿液3-溴酪氨酸检测等技术在EoE中的应用仍处于试验阶段。

虽然各种检查方式层出不穷，但目前认为EoE的诊断需结合临床、内镜和组织学表现，任一单项指标均不能作为疾病活动度和治疗效果评估的可靠指标。

四、治疗

EoE的治疗系基于其发病机制，目前主要有三种治疗策略：药物治疗、饮食疗法和食管扩张术。药物和饮食疗法主要改善与EoE发病机制相关的炎症，而扩张术则针对食管纤维化。在现阶段的研究中，对EoE最佳治疗终点的选择仍存在争议。过去使用最多的是根据活检发现嗜酸性粒细胞减少或消失，但症状的改善和内镜特征的改变正在成为重要的治疗终点指标。最新研究指出，EoE的疗效评估指标应包括：①嗜酸性粒细胞数量减少或消失；②临床症状缓解；③逆转纤维化是EoE的长期治疗目标[6]。

1. 药物治疗：局部糖皮质激素如氟替卡松或布地奈德(通过吸入器经口送入，吞咽而不是吸入药物，初始疗程8周)是治疗EoE的一线药物，据估计症状和组织学缓解率可达到50%以上。儿童布地奈德常用剂量为1 mg/d，青少年或成人为2 mg/d。有研究表明，与安慰剂相比，布地奈德泡腾片效果显著。激素治疗开始后6～8周行内镜检查评估黏膜诱导缓解情况。局部激素治疗后未获症状缓解或组织学改善的患者可适当延长激素疗程，或加大激素用量[16]。迄今尚未发现局部使用激素的远期不良反应，但这可能与目前缺乏对相关患者的长期随访研究有关。

白三烯受体拮抗剂和肥大细胞稳定剂并不推荐作为EoE的常规治疗药物，现有关于孟鲁司特的研究结果矛盾。免疫调节剂对EoE可能有效，但有报道存在停药后复发问题，还需更多研究进一步探讨。前列腺素D2受体拮抗剂OCT000459是一种口服药物，可阻断前列腺素D2受体，从而发挥抗炎作用，但该药目前尚未应用于临床。此外，大量新型生物制剂，包括白细胞介素-13(IL-13)、IL-14、嗜酸性粒细胞趋化因子-3(eotaxin-3)单抗类药物都在临床研究中。相信在不久的将来，会有更多新药用于EoE的临床治疗。

2. 饮食疗法：食物过敏引起的变态反应可能参与了EoE的发病机制。研究发现通过饮食调节可显著改善患者的临床症状和组织学变化，将诱发症状的食物从食谱中剔除后，患者可不接受药物治疗即达到长期缓解。另有研究显示饮食疗法对食管纤维化亦有缓解作用。饮食疗法的成功率取决于饮食剔除的准确度，具体包括：①基于氨基酸的配方要素饮食，如患者要素饮食4～6周后内镜复查提示组织学缓解，则根据食物致敏程度(A～D)依次重新引入食物。如患者在摄入某种特定食物后产生症状，则剔除该食物，待症状缓解后，继续重新引入同组食物中的下一种。②靶向食物剔除，需根据皮肤点刺试验和斑贴试验结果进行。③经验性剔除常见食物致敏原，包括牛奶、小麦、蛋类、大豆、坚果类、海鲜类食物[17]。

3. 食管扩张术：目的为撕裂黏膜，适应证为狭窄区域食管黏膜纤维化，但该手术并不能减轻食管炎症反应，也不能改善组织学变化，且术后复发率较高，建议与药物治疗联合使用。临床医师可根据患者具体情况选择治疗的先后顺序，实施个体化治疗。如患者因严重吞咽困难就诊，可考虑先行食管扩张术。扩张术后有近75%的患者主诉胸痛或胸部不适，因此临床医师应提前告知患者可能出现的并发症，并在术后对患者进行安慰，必要时使用镇痛药物。

EoE理想的治疗终点应为临床症状、嗜酸性炎症浸润和内镜下表现均缓解，但临床实践中较难实现。现有临床试验的治疗终点指标多样。因此，仍需开展大量临床试验，以制订一组临床适用的统一化的治疗终点指标。

五、结语

随着EoE发病率和患病率的迅速上升，该病近年来逐渐引起临床医师的广泛关注，但由于其临床表现多样，易发生漏诊和误诊，对该病的认识亟待进一步提高。我国关于EoE的研究尚处于起步阶段，迄今为止仍缺少流行病学资料和大宗临床研究数据。其中一个很重要的原因可能是临床医师对该病普遍认识不足而导致的漏诊，干扰了相应流行病学研究和临床研究的开展。因此，临床医师有必要不断跟踪学习，加强对EoE的认识。在基础研究方面亦需不断深入，从各方面探讨EoE的发病机制，以期找到更有效的治疗方法。