胃小间质瘤的自然转归和手术预后研究

杨 泽 范晓通 郭 萌 赵 芯 黄 蕊 刘志国

空军军医大学西京消化病院(710032)

胃肠道间质瘤(GIST)是一类胃肠道间叶组织源性的肿瘤，起源于Cajal间质细胞，具有恶性潜能，可发生于胃肠道的任何区域。GIST的发病率为每年10/107～15/107[1]，最常发生的部位为胃部(60%～70%)，其次为小肠(20%～30%)、结肠(5%)、食管(<5%)[2]。GIST通常起源于固有肌层，少部分起源于黏膜肌层，外观呈圆形或梭形，在内镜下表现为被覆正常黏膜平滑凸起。GIST是一种根治性较差的肿瘤，早年甚至有文献报道，患者接受外科切除后，约54%的患者局部复发或转移[3]；最近，一项纳入28项研究的meta分析显示，GIST行腹腔镜和开腹手术的远期复发率分别高达4.3%和9.75%[4]。对于GIST，选择提早进行手术还是定期随访监测，一直存在争议[5-8]。直径<2 cm的GIST被称为小GIST，小GIST本身是肿瘤的低风险形式还是具有恶性潜能，目前结论仍不明确。本文就近年胃小GIST的自然转归和手术预后的研究作一综述。

一、胃小GIST的自然转归

有研究发现，术后病理检查或尸检显示，中年人的胃小GIST检出率为10%～35%；多数胃小GIST起源于固有肌层、伴有KIT或PDGFRA基因突变，免疫组化染色常KIT阳性[9]。大部分胃小GIST生物学行为呈惰性，不会进展为临床显性GIST。有研究[10-11]显示，胃小GIST增殖活性很低，肿瘤细胞呈良性生物学特征，尤其是直径<1 cm的GIST，其增殖活性更低。但胃小GIST也存在恶变高风险的可能[12]。

Gill等[13]的研究发现，1例直径1.5 cm、内镜超声(EUS)低危的胃小GIST患者随访40个月后，肿瘤体积已增至2 cm并呈EUS高危特征。Kim等[14]的研究对19例GIST患者中位随访15个月，其中16例初始直径≤2 cm、EUS低危表型者的肿瘤体积明显增大或出现超声特征改变，62.5%的患者EUS风险分级由低危变为高危，43.8%术后改良NIH风险分级为中高危。Gao等[15]对69例EUS诊断为胃小GIST患者进行了回顾性分析，其中94.2%的患者初始EUS特征属于低危或极低危。平均随访29个月后，16例(23.3%)患者的肿瘤体积明显增大，其中仅1例初始EUS风险为高危；68.8%(11/16)接受了切除，术后病理诊断均为GIST；54.5%(6/11)接受切除者的EUS风险分级由低危变为高危，36.4%(4/11)术后改良NIH分级为中危。

目前，GIST自然转归的研究存在一些方法学缺陷，如EUS对病变大小的评估取决于超声胃镜的切面，很难保证大小的客观性；EUS的高危表型也存在一定程度的误差；同时，GIST的确诊需术后病理来确定，疑诊胃小GIST患者在病情未进展时多不会选择手术治疗，从而无法确诊为GIST，而接受手术者的肿瘤大小或超声特征往往已发生了改变，故此类研究无法得到胃小GIST实际出现进展的概率。

二、胃小GIST外科切除的预后

手术切除是治疗胃GIST的主要方法，手术应力求达到肿瘤完整切除、切缘组织学阴性、避免肿瘤破裂，切除方式主要有局部切除、部分胃切除、全胃切除、联合脏器切除等。针对合并有EUS高风险特征的小GIST，手术主要选择局部切除[5-6,16]。Shen等[17]对22例胃小GIST患者(其中72.7%属于改良NIH分级极低危或低危)行局部切除，术后平均随访38.5个月，仅1例改良NIH高危患者复发。Wang等[18]对33例胃小GIST患者行局部切除，其中32例为极低危，1例为低危，术后随访6年，无患者复发。Lee等[19]对193例GIST患者行外科局部切除，整体中位随访36个月，其中胃小GIST患者17例(16例改良NIH分级极低危)，仅1例患者(改良NIH分级极低危)术后12个月复发。若胃小GIST位于贲门附近，局部切除有可能造成贲门处狭窄，故可考虑采用近端胃部分切除术，但需慎重，可能使患者无法控制胃液反流，容易导致长期的反流性食管炎，术后需服用抑酸药物以缓解症状。而长期使用抑酸药物又可能会造成营养物质吸收不良、胃肠感染、高胃泌素血症等一系列不良反应。因此，对于胃小GIST患者，应尽量保留贲门，提高患者生活质量。

虽然外科手术治疗胃小GIST的中远期预后比较好，但也存在一些问题。传统开腹手术对患者造成的创伤较大。而腹腔镜手术虽然创伤相对较小，但对于一些特殊部位的肿瘤如胃食管连接部、胃后壁等操作起来存在困难；且由于技术缺陷，对于壁内生长的小GIST，从胃壁外侧很难准确定位病灶，常需借助内镜的帮助，增加了手术的复杂性和成本。

三、胃小GIST内镜切除的预后

内镜处理胃小GIST是一种新兴的治疗方法，因其微创性、不改变解剖结构而迅速被患者所接受。除GIST外，胃内黏膜下肿瘤还包括平滑肌瘤、神经鞘瘤等，术前难以准确判断其性质。EUS对病变层次的判断较好，但并不能明确其性质[20]。即使联合穿刺，对梭形细胞肿瘤的判断也较为困难[21]。因此外科切除的收益势必被GIST在黏膜下肿瘤的比例所稀释。此外，由于GIST较少侵犯淋巴结，外科局部切除胃小GIST与内镜下局部切除的性质一致，如切除范围相似，两者的效果可能无明显差异。

内镜下切除GIST的常见方法包括内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)、内镜下全层切除术(endoscopic full-thickness resection, EFTR)、内镜下肌层挖出术(endoscopic muscularis excavation, EME)、内镜经黏膜下隧道切除术(submucosal tunneling endoscopic resection, STER)、内镜下挖出术(endoscopic enucleation, EEN)、非暴露内镜下胃壁翻转术(non-exposed endoscopic wall-inversion surgery, NEWS)等[22-28]。各种方法的适应证既有部分重叠，又有一定差异。经典的ESD较少用于黏膜下病变的治疗，通常局限于穿孔风险小的黏膜层或固有肌层浅层的病变；而对固有肌层深层、穿孔风险大的病变多采用保留黏膜的处理方式，如EEN技术。EFTR主要针对固有肌层深层的病变，但本身并未强调合理的穿孔解决方式。STER技术在黏膜下层和固有肌层之间建立了一个隧道，整个手术操作在隧道里进行，可保存黏膜的完整性，减少穿孔、感染等不良事件的发生风险，加快伤口的愈合，但由于解剖结构的关系，在胃部创造隧道存在一定困难。 NEWS是一种较为新颖的腹腔镜胃镜联合手术方式，首先在腹腔镜下用超声刀沿肿瘤浆膜层面切开，将肿瘤及其周围组织和填塞进去的纱垫一起内翻缝合，再通过内镜完整切除肿瘤，切除后的创面以钛夹封闭，最后经口取出肿瘤；该技术极大程度上避免了胃内容物流至腹腔，可有效减少医源性感染和肿瘤播散的可能性。

Joo等[29]对90例GIST患者(50%属于极低危)采用多种内镜下治疗方式切除肿瘤，平均随访46个月后，仅1例中危风险的小GIST患者术后14个月复发。Zhang等[30]对229例直径<4 cm的GIST患者采用内镜下治疗，其中147例为极低危，平均随访57个月后，无一例患者出现局部复发、远处转移或GIST相关性死亡。一系列研究已证实，与外科手术相比，内镜治疗胃小GIST可保留完整的胃壁，两者预后无明显差异，且内镜切除具有术中出血量少、手术时间短、医疗费用低、术后疼痛小等优点[17-18,31-32]。Meng等[32]的研究分别给予126例胃小GIST患者ESD和腹腔镜手术，结果显示内镜组住院时间、手术时间、术后出血等方面明显优于腹腔镜组，而两者的中远期预后、无病生存时间等均无明显差异。Feng等[31]比较了开腹手术和内镜切除治疗90例胃小GIST患者的疗效，结果显示内镜组手术时间明显缩短、术中出血少、术后胃肠功能恢复快，疼痛小、住院费用低；而两组的住院时间、并发症发生率、中远期预后等无明显差异。

但内镜治疗也存在一些问题，如技术复杂、对医师水平的要求较高、并发症较多、术中易穿孔等。此外，除传统ESD技术，目前大多内镜治疗均存在一个共性问题，即需要保留完整黏膜以封闭穿孔创面，肿瘤边界难以确认，故术后病理无法评估是否为R0切除，对术后残留还是复发的判断带来了困难。理论上而言，内镜下治疗容易损伤肿瘤假包膜，对于质地较软的病变在操作过程中容易造成破裂，有引起肿瘤细胞播散的风险。在外科手术的既往研究中，肿瘤破裂本身就是高危因素，但胃小GIST的内镜下处理是否具有同等的风险目前尚未明确。

四、指南推荐

目前，国内外均已制定针对胃小GIST的诊疗策略。我国共识(2017版)指出，胃部最大直径≤2 cm的无症状疑诊GIST，应根据EUS确定风险分级，危险因素为边界不规整、强回声、溃疡和异质性。如合并危险因素，考虑切除；如无危险因素，可定期行EUS复查，间隔一般为6～12个月。特殊部位的GIST，如胃食管结合部，考虑到肿瘤一旦增大，行保留贲门功能手术的难度亦相应增加，应积极切除[6]。NCCN指南建议：对于胃小GIST应先行超声内镜引导下细针穿刺活检术(EUS-FNA)或影像学检查，伴有EUS高危因素(边界不规则、囊腔、溃疡、强回声灶、异质性)者应接受完整的外科切除，不存在EUS高危因素者行内镜或影像学定期复查(但未给出具体复查时限)[16]。两部指南的建议总体上较为一致，但对EUS高危因素的认定、随访时限、随访手段等稍有差异。

五、讨论与展望

目前，围绕GIST的研究仍有许多问题值得探索。如术后随访的时间，解决这一有争议的问题须考虑多方面的因素。一方面，GIST复发风险与肿瘤大小、核分裂象计数、肿瘤部位等因素密切相关，许多GIST术后风险评估系统均以此作为标准，将GIST复发风险评为极低危、低危、中危、高危[16,33]。D’Ambrosio等[34]发现，极低危患者的复发率为2.4%，低危患者为9.6%，中危患者为41.2%，高危患者为69.8%。另一方面，随访时间主要取决于GIST术后复发时间以及相应的人群比例。一项纳入1 625例患者的大型队列研究[35]显示，复发的GIST患者多为中高危(改良NIH)，约70%发生于术后5年内，20%发生于术后5～10年， 5%发生于术后10～15年，5%发生于术后15～20年。由此可见，笔者认为：①对于中高危患者，考虑到GIST复发的时间跨度长，且无证据显示超过某段时间后患者绝对不会复发，但主要集中于5年内，故建议应术后前5年每3～6 个月随访1 次，5年后每年随访1次，直至终身。②对于极低危和低危患者，考虑到较低的复发率，可每6～12个月随访1次，持续5年。此外，患者自身的预期寿命、心理压力、经济能力等也会影响实际随访的实施。

因部分GIST可来源于黏膜肌层，对保留黏膜的内镜下治疗，其安全性仍受到质疑。但据笔者的经验，起源于黏膜肌层的病例总体非常少见，就我院内镜中心而言，目前已有超过145例GIST实施了内镜下切除，仅1例起源于黏膜肌层；且术前通过EUS检查可明确病变起源于黏膜肌层。对起源于黏膜肌层的病变，因术中穿孔的概率非常小，因此一般无需保留黏膜。

此外，对于胃小GIST恶性潜能的预测，多数指南基于肿瘤大小和核分裂象计数，但实际上这些指南中核分裂象计数多基于肿瘤切除后的分析，缺乏真正意义上的无手术干预的“自然预后”数据，因此，内镜下发现胃小GIST时，其实并不能根据核分裂象计数进行决策，仍应根据肿瘤大小和EUS风险分级进行评估。但即使直径<2 cm，EUS低危的肿瘤仍可表现出明显的恶性潜能，未来还需发展先进的评估手段以更准确地预测GIST的生物学行为。在手术治疗方面，目前关于外科手术和内镜下治疗胃小GIST的预后比较的研究多为回顾性分析，随访时间仍较短，病例选择存在偏倚，证据等级较低，这是内镜治疗一直未正式列入主流GIST指南治疗方案的重要原因之一。未来还需行更多大样本量、前瞻性、随机对照试验以明确内镜治疗GIST的远期预后。