胃黏膜低级别上皮内瘤变诊断和管理的研究进展

2019-12-23颜学良艾耀伟郭明文田玲蓉

胃肠病学 2019年3期

颜学良艾耀伟郭明文田玲蓉

三峡大学人民医院(宜昌市第一人民医院)消化内科(443000)

胃癌是消化系统常见恶性肿瘤，全球死亡率仅次于肺癌[1]。尽管近年来胃癌的诊断率和5年生存率不断提高，但其仍是全球最具挑战性的恶性肿瘤之一[2]。1984年Ming等[3]提出胃黏膜异型增生是肠型胃癌发生前的终末阶段，现已得到大多数学者认可。2000年引入上皮内瘤变概念，并使用二级分类标准分为低级别和高级别[4-5]。高级别上皮内瘤变(high-grade intraepithelial neoplasia, HGIN)恶变风险高，目前临床上按早期胃癌标准进行内镜切除或外科治疗；而低级别上皮内瘤变(low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN)具有部分可逆性，进展风险低，故临床和相关指南多推荐定期重复活检或内镜下治疗[6-7]。近年来，随着内镜技术的发展和临床研究的不断深入，LGIN在诊断和管理方面取得了一些新进展，但目前针对LGIN的临床管理仍缺乏统一认识，且活检病理易导致病灶被低估。本文就胃黏膜LGIN诊断和管理的研究进展作一综述。

一、胃黏膜LGIN的定义

胃黏膜上皮内瘤变(gastric intraepithelial neoplasia, GIN)是一种形态学上以细胞学和结构学异常、遗传学上以基因克隆性改变、生物学行为上以易进展为具有侵袭和转移能力的浸润性癌为特征的癌前病变[5]。其中，LGIN指病变局限于上皮层下1/3～1/2，相当于胃黏膜轻-中度异型增生；而HGIN指病变扩展至上皮层上2/3甚至全层，相当于胃黏膜重度异型增生和原位癌。2000年维也纳分类将原位癌、黏膜内癌、可疑浸润癌等较易出现分歧的病变归于HGIN范畴[8]。同时临床上有较多医师将腺瘤与GIN混淆，虽然两者均有上皮异常增生或细胞结构异常，但腺瘤是与基础炎症无关的局限性息肉样病变，无论病变是否带蒂、扁平还是凹陷；而GIN是炎症相关的肿瘤性病变[9]。

二、胃黏膜LGIN的临床特征和演变

LGIN多见于男性，平均发病年龄为61.35岁，最常见于胃窦部[10-11]。LGIN的发生具有一定规律性，即多数患者经慢性非萎缩性胃炎-慢性萎缩性胃炎-肠上皮化生发展为LGIN，期间持续的炎症刺激、长期幽门螺杆菌(Hp)感染、不良饮食习惯是其发生的重要因素[12]。临床上LGIN患者往往仅有恶心、胃部不适等一般消化道症状，缺乏特征性临床表现，确诊有赖于严格的内镜检查和组织活检。

LGIN是一种可逆性病变，国外大型随访研究[13]表明，LGIN的自然消退率为38%～75%，持续存在者占19%～50%；10～48个月内有0～15%的LGIN进展为HGIN或胃癌[14]。一项荷兰的研究[15]通过对7 616例LGIN和562例HGIN患者进行回顾性分析，发现LGIN中胃癌年发病率为0.6%，HGIN为6%。GIN病变出现后，胃其他部位同步癌的发生风险会相应增高[16]。Rugge等[17]对90例LGIN患者实施内镜随访，结果发现平均每52个月有53.3%的病变消退。吴蓓等[18]通过对346例LGIN患者(检出率1.1%)进行1～10年的跟踪随访，发现轻、轻-中、重度LGIN消退率分别为 78.7%、60.5%和51.0%，癌变率则分别为0.45%、10.5%和14.3%。上述研究提示LGIN具有癌变潜力，但其检出率和恶变率较低，跟踪随访是目前重要的监测手段。

三、胃黏膜LGIN的诊断

1. 胃黏膜LGIN的内镜诊断：普通白光内镜可直接观察病灶整体，了解病灶大小、肉眼形态、病灶颜色以及有无溃疡、出血等，常作为内镜精查的第一步。LGIN常见于黏膜隆起(巴黎分型Ⅱa-黏膜平坦隆起型)、表面光滑、发白的病灶，而病灶凹陷、发红、表面结节多提示HGIN或胃癌[19]。窄带成像技术联合放大内镜(NBI-ME)、(电子)染色内镜、富士能智能分光染色内镜(FICE)、共聚焦激光显微内镜(CLE)等增强内镜技术可通过放大或强化病灶，更清晰地观察黏膜表面微细结构。Kikuste等[20]的系统综述显示，NBI-ME诊断GIN的敏感性、特异性、诊断优势比(DOR)分别为90%、83%和47.61%。寇继光等[21]的研究发现，染色内镜结合黏膜切除术能提高GIN和早期胃癌检出率。国外研究已证明，CLE、FICE能提升LGIN、HGIN、早期胃癌诊断的敏感性和特异性[22-23]。此外，近年来蓝激光内镜(blue laser imaging， BLI)、细胞内镜(endocytoscopy， ECS)、拉曼光谱内镜等内镜技术亦逐渐投入临床。Bergholt等[24]发现拉曼光谱内镜诊断GIN的敏感性和特异性分别为83.33%和95.8%，诊断胃癌分别为84.91%和95.57%。ECS诊断早期胃癌和GIN亦有较高的准确性[25]。增强内镜联合靶向活检对LGIN的诊断价值仍需进一步研究论证，若能找到LGIN的内镜下特异性物质，将极大地提高活检准确性。

2. 胃黏膜LGIN钳夹活检病理与术后病理的差异：Kim等[26]对273例活检病理确诊为LGIN的病例行内镜黏膜下剥离术(ESD)，术后证实75.8%的病例术后病理与活检病理一致。Lu等[27]的研究发现，内镜下钳夹活检(EFB)与ESD病理诊断的符合率为68.92%,差异率为31.08%。崔建芳等[28]的研究发现，EFB诊断为LGIN的20例患者中有12例内镜切除后提示病理进展，其中7例诊断为HGIN，5例为早期胃癌；EFB诊断为HGIN的65例患者中，内镜切除后38例病理诊断升级(早期胃癌)，4例诊断为LGIN，EFB病理与术后病理的总体差异率为55.1%。Jeon等[29]的研究显示EFB与ESD切除标本的组织学符合率为81.1%，这一数据虽高于其他研究，但仍存在差异性。由此可见，EFB病理诊断并非完全准确，可能漏诊LGIN中的HGIN或胃癌，且国内外研究结论差异较大。究其原因，可能有以下几点：①某些部位难以精确取材，如胃底近贲门部、胃角体侧等；②EFB标本往往取材不深，通常只包括黏膜上皮、固有层，很少能取到黏膜肌层，易致抽样误差；③部分LGIN病灶可出现周边同步癌；④操作医师对GIN的认知程度、病理医师的诊断水平均会对结果产生影响。因此，提高EFB标本的深度和质量、对可疑病变采取多点活检，理论上可提高病理符合率。值得指出的是，有学者发现使用大口径活检钳并不能提高活检病理一致性[29]。

四、胃黏膜LGIN的临床管理

1. 胃黏膜LGIN的危险因素：Jung等[12]根据修订后的维也纳分类，在一项LGIN和HGIN病灶的内镜特点、病理特征和免疫表型差异的评估研究中，确定病灶大小、颜色变化和溃疡，以及胃炎周围黏膜情况和黏蛋白6(MUC6)阳性表达是LGIN恶性转化的危险因素。日本研究者认为病灶大于2 cm或病灶凹陷是LGIN进展为癌症的重要独立危险因素[30]。国内肖强等[31]发现病灶>15 mm、凹陷、异型增生性肠化生、Hp-CagA阳性是影响胃黏膜LGIN转归的因素。此外，患者年龄>45岁、胃癌家族史、胃癌高发地区人群、手术后残胃等亦被认为是LGIN进展的危险因素[4,29,32]。

2. 胃黏膜LGIN的随访策略：LGIN恶性转化的危险性较低，一些研究者推荐对低危LGIN每年行内镜检查并再次活检[15,31,33]。欧洲指南提倡随访密度为初次间隔3个月，当两次内镜多点取材随访阴性时，可间隔6个月进行随访[6]。而美国消化内镜学会(ASGE)指南[34]和英国胃肠病学会指南[11]对LGIN的管理更为积极，建议在保证手术安全的前提下，将病灶尽可能切除以获得更准确的组织学诊断；若随访1年后病灶仍未消退，推荐内镜下干预。王宇菲等[35]回顾性分析某医院5年间行ESD/内镜黏膜切除术(EMR)治疗的151例LGIN患者，发现50～80岁的患者占比最高，病变以胃窦部最常见，术前30例患者末次病理升级为HGIN；38.41%的患者术后病理无变化，该组平均病变时间为5.78个月。故推荐对活检诊断为LGIN的患者，1～2周内同部位再次活检以排除HGIN，3个月内再次复查病理，若无进展，6个月后再复查，自诊断起1年后仍为LGIN，建议内镜下干预治疗。因此，推荐“2周内于相同部位复取活检，若无进展，可每间隔3个月复检1次，1年无消退则行内镜干预治疗”的方案作为低危LGIN患者较为严格的随访策略。

3. 胃黏膜LGIN的内镜治疗：LGIN的内镜下治疗既能为其获得更为准确的病理诊断，亦可作为LGIN病变的治愈手段。但若对所有LGIN均进行内镜下治疗，会带来较高的经济负担，导致医疗资源浪费，且有出血、穿孔等并发症的发生风险[36]。研究[26]显示病灶大于2 cm或病灶无发白且伴自发出血是行ESD治疗的指征。LGIN病灶出现凹陷、红斑、小管或绒毛组织学结构等改变亦为需行内镜下干预的征象[2]。同时患者年龄、个人家族史、生活环境等需作为内镜治疗的考虑因素。目前LGIN的内镜治疗方式主要包括内镜下切除和内镜下捣毁，前者主要推荐ESD[6]。ESD对于LGIN病灶有较高的整体切除率[37]，术后出血和穿孔发生率分别为6.2%和0.7%[26]。内镜下捣毁包括氩离子凝固术(APC)、射频消融术、高频电凝技术、微波凝固治疗、钬激光治疗等，主要用于处理内镜下无法整体切除的病灶[38]。国内研究[39]显示，单次APC治疗LGIN术后1个月复查有效率为81.8%。国内令狐恩强等[40]率先开展了LGIN 的射频消融术治疗研究，结果显示其有效率达91.3% ，且无严重不良反应。

4. 胃黏膜LGIN相关Hp根除和术后管理：Hp感染是重要致癌因素[4,16]，有研究[41]指出根除Hp可改善萎缩，但不能改善肠化生。Han等[42]回顾性分析了148例Hp感染阳性LGIN患者，发现根除Hp后LGIN的消退率增加，ESD术后GIN和胃癌发生率下降。同时，根除Hp也是阻止LGIN进展的重要环节[43]。欧洲指南[6]和ASGE[34]建议术前或术后应行Hp根除治疗，术后推荐随访6～12个月，监视和筛查异时性病变。有研究[44]指出内镜切除术后异时性胃癌的发生在第8～10年进入稳定期。总之，根除Hp可降低LGIN的进展率和术后异时性胃癌的发生率，但仍需大量多中心、前瞻性研究加以证实。

5. 其他：有研究[45]报道中药胃复春与叶酸联用在缓解LGIN患者临床症状和逆转部分LGIN方面有效。