呼出气一氧化氮检测在支气管哮喘疾病管理中的意义▲

韦彩周 刘 彤

(广西壮族自治区人民医院呼吸内科，南宁市 530021)

【提要】 支气管哮喘(简称哮喘)是气道慢性炎症性疾病，同时也是最常见的慢性呼吸道疾病之一。目前哮喘病情的评估常基于症状控制情况和肺功能改善程度，但这均不能直接反映出气道炎症水平。近年来呼出气一氧化氮检测成为气道炎症研究的新热点之一，作为一种非创伤性的并可直接量化气道炎症的指标，因其具有安全、易操作、可重复定量检测等优点，得到越来越多的患者和临床医生的认可。

哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的气道慢性非特异性炎症性疾病。随着环境及人们生活方式的改变，哮喘的患病率呈上升趋势。哮喘管理的主要目的是控制气道炎症反应。因此研发出能客观和定量反映哮喘患者气道炎症水平的检查方法对于哮喘的诊治意义重大。近年来的大量研究发现，呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)与气道炎症程度有着较好的正相关性，因此FeNO与哮喘的研究及在临床中的应用越来越受到重视。

1 NO的来源及生物学特性

NO是一种无色无味的气体，理化性质极不稳定，接触空气后很快转变为氮氧化物，具有强烈的毒性。1980年，Furchgott等[1]首次介绍了一种来源于血管内皮细胞，可促进动脉平滑肌舒张的生物因子，称为内皮细胞衍生松弛因子(endothelium derived relaxing factor，EDRF)。1987年Ignarro等[2-3]发现EDRF即为NO，1991年Gustafsson等[4]率先检测出FeNO，随后NO逐渐成为研究热点。

内源性NO是巨噬细胞、上皮细胞、神经细胞等通过一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化底物L-精氨酸发生裂解反应而生成。NOS在人体内至少存在3种不同的同工酶，即神经型NOS(nNOS)、内皮细胞型NOS(eNOS)及诱导型NOS(iNOS)[5]。三种类型的NOS均存在于呼吸道，前两种酶合称为结构型，在生理情况下可在组织中表达；而病理状态下NO升高主要是因为iNOS活性增加，导致生成大量NO，进而被仪器检测出来[6-7]。除了内源NO外，有相当一部分NO是体外来源的。正常人体内由NOS生成的NO只占10%～30%，70%～90%的NO是S-亚硝基硫醇产生的，如血管扩张剂硝酸甘油、硝普钠等药物进入体内，通过产生S-亚硝基硫醇后进而分解释放NO[8]。

2 FeNO的测量与影响因素

人的整个气道都可合成NO，主要来源于上气道、气管和支气管。研究表明[9]上气道尤其是鼻腔、鼻窦产生的NO远高于下气道。在排除上气道的影响后，仪器所检测的呼吸道中的NO被认为主要来源于下呼吸道。

目前FeNO检测可分为在线测定法与离线测定法两大类。临床工作中在线测定法更为常用，通常为测定一次呼气的FeNO，并应用阻力呼气法以除去鼻部污染的影响，或使用容器进行收集并去除无效腔。FeNO水平与呼气流量成反比，即高流量会导致低FeNO水平，反之低流量会产生较高的FeNO水平，推荐的呼气流量在50 mL/s[10]。FeNO的测定受多种因素影响，包括吸烟、年龄、性别、身高、体重、饮食等。

2.1 吸烟 目前大多数国内外学者都认为吸烟对FeNO存在影响，即吸烟可导致FeNO值降低[11]。Xu等[12]在美国进行的一项大规模调查研究中发现，FeNO值与吸烟后血清可替宁水平存在负相关关系。

2.2 年龄、身高 有学者[13]发现身高每增加10 cm，FeNO值平均增加1.11 ppb。在身高为120～180 cm的儿童中，FeNO差值可达2倍，究其原因可能与儿童在生长过程中气道黏膜面积增多，从而使更多NO弥散相关[14]。年龄与FeNO亦呈正相关，但各实验室得出的结论仍有所不同[15-16]，因此尚需更多的研究加以证实。

2.3 其他 研究表明，对FeNO造成影响的因素可能还包括性别、种族、饮食、体重等。针对性别、体重对FeNO水平的影响，各实验研究得出的结论不尽相同，仍需要更多的探讨。目前公认的摄入富含硝酸盐的食物后，FeNO的水平会明显升高，如进食甜菜根后，FeNO值的自然对数平均值增加了21.3%[17]。近年来的研究发现[18]，负面情绪可导致高水平的FeNO，提示在FeNO的检测过程中需要考虑患者心理因素的影响。

3 FeNO与哮喘的诊断

3.1 意义 目前，哮喘主要依靠患者的病史、症状、体征以及肺功能等进行综合诊断。患者症状的描述受主观因素的影响很大，而肺功能检测结果与患者理解能力及配合程度存在直接关系。支气管激发试验是反映气道高反应性的指标，但此项检查不适于肺功能较差以及急性发作的哮喘患者，而且存在诱发哮喘发作的可能，因此在临床应用中有其局限性。哮喘的实质是气道炎症，检测气道炎症的“金标准”是支气管镜下支气管肺泡灌洗和支气管黏膜活检，但这两项检查均为有创性检查，费用高、操作难度大，临床上并未作为常规检查。因此找到一种能客观反映气道炎症的无创、简单的检测操作，对于哮喘的诊治有着重要的意义。

3.2 FeNO水平与哮喘 研究发现FeNO水平在哮喘患者中明显升高，故推荐其作为支气管哮喘的辅助诊断方法[19]。Wang等[20]研究发现，当FeNO截断值为41 ppb时，诊断哮喘的灵敏度为72.43%、特异度为74.85%，诊断效果优于肺功能和支气管激发试验。此外，FeNO水平与支气管高反应性和血嗜酸性粒细胞(eosinophils，EOS)数量呈正相关[21-24]，与血EOS诊断哮喘的效能相当，均优于痰EOS、IgE的诊断准确性，提示FeNO检测在哮喘的诊断中有着相当的可靠性。这对于老年哮喘患者通过FeNO来诊断同样有重要意义。Godinho等[25]研究发现症状不典型的老年哮喘患者同样可借助FeNO进行辅助诊断。

3.3 FeNO与气道炎症表型 哮喘患者存在不同气道炎症表型，根据诱导痰细胞分类为嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型、混合型以及寡细胞型，以嗜酸性粒细胞型最常见。Porsbjerg等[26]研究发现，四种炎症表型中各亚型的FeNO值存在差异，嗜酸性粒细胞型[77 ppb(37～122 ppb)]>寡细胞型[48 ppb (29～65 ppb)]>混合细胞型[47 ppb (33～112 ppb)]>中性粒细胞型[12 ppb(8～27 ppb)]，即FeNO的高水平与气道嗜酸性粒细胞型的浸润相关，而这也可以作为解释其他研究中发现部分哮喘患者在进行FeNO测定时其测定值小于诊断临界最低值，即出现假阴性结果的部分原因。综上所述，FeNO可反映嗜酸性粒细胞的气道炎症，与支气管高反应性、痰/血嗜酸性粒细胞及IgE水平有良好的相关性，可作为哮喘诊断的有效辅助检查。

4 FeNO在哮喘治疗中的指导意义

哮喘的本质是气道多种炎症细胞浸润，因此控制气道炎症对哮喘的治疗十分重要。研究表明，吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids，ICS)可减少iNOS的mRNA翻译，抑制iNOS表达的同时增加iNOS蛋白降解，表明iNOS呈激素敏感型[27]。临床工作中发现糖皮质激素的应用在气道炎症的控制中起到了关键作用。

研究表明FeNO水平与ICS疗效有一定的相关性，可用来评估疗效和调整用药方案[28-29]。Syk等[30]将187名哮喘患者分为两组进行ICS治疗，其中一组的治疗方案根据FeNO值进行调整，发现该组的病情恶化率显著降低，在改善哮喘症状的同时不增加ICS用量。但是在临床工作中不难发现，并不是所有患者均对糖皮质激素有很好的反应。FeNO水平可以很好地预测患者对糖皮质激素的反应，FeNO值越高，吸入激素治疗的效果越好，当其低于临界值下限时，预示着患者可能并不能从激素治疗中受益，以此帮助医师评定是否选择其他药物(如白三烯)治疗[31]。有专家[10]推荐当成人FeNO>50 ppb、儿童>35 ppb且有症状者可给予糖皮质激素治疗。值得注意的是，对于哮喘患者的治疗方案仍需要根据气道炎症表型进行个体化治疗，不同炎症表型的临床特征和对治疗的反应有所不同[32]。

以往主要通过患者的症状、肺功能改善情况来评估治疗后的病情，但是存在一定的不准确性，而FeNO检测可为评估提供更加准确的参考指标。陈坤[33]研究发现，处于临床缓解期的患者虽症状得到缓解，肺功能指标亦上升至正常水平，但其FeNO水平却仍高于正常水平，提示其气道仍存在炎症，此时单纯依靠肺功能来指导进一步治疗显然是不合适的，FeNO水平为继续抗炎治疗提供了理论依据。而初始治疗时有着高FeNO水平的患儿在ICS减量期间面临着更高的风险，在治疗期间更应予以重视[34]。研究表明当FeNO>29.9 ppb时提示哮喘控制不良[35]，当FeNO>35 ppb提示哮喘患儿面临着病情失控的风险[36]。因此在治疗期间使用FeNO可对患者病情变化进行有效评估和判断。

综上所述，FeNO检测在哮喘的治疗以及疾病发作中可以起到很好的指导及预测作用，从而提高哮喘的控制率，减少患者经济负担。

5 展 望

控制气道炎症对于哮喘的诊治至关重要，FeNO检测是近年来一项检测气道炎症的新兴项目，已被广泛应用于哮喘的诊疗当中。目前研究人员虽然对FeNO检测进行了逐步规范，但是仍有许多问题亟待解决。FeNO测定时受影响的因素很多，包括年龄、性别、肥胖、地域、吸烟、运动等，各研究得出的截断值均不同，因此对于确定FeNO标准截断值仍有待研究，值得期待。