炎症性肠病皮肤表现的分类和总结

李 猛， 丁 康， 杨 旭， 徐大超， 宋 妍， 蔡梦玲， 张苏闽

南京中医药大学第三附属医院肛肠科，江苏 南京 210000

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种慢性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)除消化道症状外，也可累及眼、皮肤系统、骨骼肌肉系统、肝胆等多个系统，对患者的健康和生活质量造成了很大的影响。IBD的肠外表现(extraintestinal manifestions,EIMs)的发生率高达47%[1-4]，且约1/3的患者发生在IBD确诊之前[5]，这些症状又影响着IBD的预后和转归。其中皮肤病变的发生率较高，超过15%的IBD患者有皮肤病变，且CD患者多于UC患者[6]，因其最易被患者或医师察觉，故具有较高的提示和诊断意义[7-8]。除了结节性红斑(erythema nodosum，EN)、坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum，PG)等常见的皮肤表现外，近年来，随着生物制剂的广泛应用，由该药引起的皮损也成为了新的问题，包括局部注射反应、银屑病样皮损、血管炎、狼疮样综合征等。

根据各种IBD皮肤表现的病因、病理和发病特点，并经大量的文献研究，本文将皮肤表现分为四大类进行总结梳理，包括特异性皮肤表现、反应性皮肤表现、相关性皮肤表现和生物制剂治疗引起的皮肤表现[8]。特异性皮肤表现指皮肤表现与肠道病变有相同的病理学特征，即均有非干酪样肉芽肿组织，并有真皮层多核巨细胞、淋巴细胞、浆细胞的浸润，有时也可见嗜酸性粒细胞浸润[9]，如转移性CD。反应性皮肤表现即皮肤与肠道病变的病因相同，但病理表现不同，主要是由嗜中性粒细胞介导的自身免疫性炎症引起，如PG和Sweet’s综合征(Sweet’s syndrome，SS)。相关性皮肤表现是指该表现与IBD的病因、病理均无关，但与IBD的发病具有高度一致性，此类型较为常见，如EN和口腔损伤等[8]。生物制剂治疗引起的皮肤表现是指应用生物制剂引起的不良反应[10]；因任何药物均可能引起药疹，其临床表现多样且并非应用生物制剂所特有，故药疹在此不做讨论；又因糖皮质激素和免疫抑制剂对人体的不良反应早已被广泛认知，故在本文中不予赘述。本文将从流行病学、病因、临床表现、诊断、与IBD活动的关系和治疗等多个角度梳理四型IBD皮肤表现的特点。

1 特异性皮肤表现

特异性皮肤表现与肠道病变具有相同的病理特征，因UC病理上为黏膜炎症性改变，无明显的特异性，故特异性皮肤表现均为CD的非干酪样肉芽肿改变，包括连续性皮肤表现和转移性CD。因2015年欧洲克罗恩病和结肠炎组织(European Crohn’s and Colitis Organization，ECCO)发布的指南表明，特异性皮肤表现严格意义上不属于IBD肠外表现的范畴[10]，故在此只做简要梳理。

1.1 连续性皮肤表现连续性皮肤表现是肠道症状的延续，即皮损均出现在消化道的连续部位，如唇缘、面部、肛周，表现为脓肿、溃疡、肛瘘[11]，与肠病的活动相关。目前除了手术治疗，尚无有效的内科疗法；虽有研究表明生物制剂对CD肛瘘有效[12]，但目前该病仍以外科治疗为主。

1.2 转移性CD转移性CD主要表现为脓肿、瘘管、溃疡或结节，皮损可出现在任何地方而非消化道的连续部位，多累及下肢末端和易受摩擦之处，而面部和生殖器少见[13]。转移性CD不与肠病活动平行[14]。其治疗手段也较为局限，包括局部或系统应用激素、免疫调节剂、生物制剂等，但疗效常不确切[15]。

2 反应性皮肤表现

2.1 PGPG是最严重的IBD皮肤表现，其症状甚至能超过IBD对患者的影响。PG在IBD患者中的发病率为0.4%～2%，多发生于UC患者，且女性多于男性[16-17]；儿童也可累及，儿童发病率约0.6%[18]。有研究[19]表明，50%的PG患者有潜在的IBD，但尚未明确PG的进展是否与肠病活动有关。目前PG病因尚不清楚，可能与中性粒细胞功能异常和细胞免疫损伤有关。此外，有研究表明，PG常在静脉穿刺等外伤后发病，被称为“针刺现象”，部分PG患者回忆多年前有外伤史[20]，因此 PG活动期应尽量避免手术治疗。

PG初期多表现为疼痛性、单发或多发的红斑、丘疹、水疱、血疱或脓疱，并可相互融合形成紫红色斑块，继而迅速进展成深在的、穿掘性、糜烂化脓性皮损，基底浸润，且伴有潜行性破坏的溃疡边界。皮损直径2～20 cm，可发生在任何地方，但好发于胫前和口周[20]。PG愈后常遗留萎缩性瘢痕及色素沉着。病程中患者常伴精神不振、发热、关节痛、肌肉痛等全身症状[21]，且25%以上的患者存在复发情况[22]。

PG的诊断主要依据其皮损特点，但需排除臁疮、恶性肿瘤、感染性皮肤病、坏死性血管炎、类脂质渐进性坏死病等[10]。其病理表现为真皮处中性粒细胞浸润，可见炎性化脓性坏死区，以及轻度的血管周围淋巴细胞浸润[8]。此病理表现虽无特异性，但对排除其他皮肤病有重要作用。必要时可取皮损处标本进行细菌培养和真菌培养，以排除皮肤微生物感染；如果怀疑恶性肿瘤，则需进行病理活检以明确诊断。

PG常进展较快、损伤较大，需要及时诊断及治疗。因其进展与肠病活动平行，故对IBD的早期诊断和有效干预是治疗PG的关键。轻度PG患者可局部或系统应用糖皮质激素或他克莫司等。重症或激素无效的患者，需系统应用免疫抑制剂，如口服他克莫司(0.3 mg·kg-1·d-1)，加上口服糖皮质激素(0.5～2 mg·kg-1·d-1)。对于激素治疗无效者可口服或静脉注射环孢素(3.5～5 mg·kg-1·d-1)[8]。此外，有多项研究表明生物制剂对PG有效：WALLACH等[23]研究表明，应用英夫利昔单抗2周治疗PG 的有效率达46%； ARGÜELLES-ARIAS等[24]报道了应用英夫利昔单抗的有效率达92%，且阿达木单抗的有效率达100%；VAVRICKA等[25]报道了生物制剂治疗PG的有效率达50%。因此，对常规治疗无效的PG患者可尝试使用生物制剂。此外，在使用免疫抑制剂和生物制剂之前，均需取溃疡处标本进行细菌培养和真菌培养，以排除皮肤感染的可能。

2.2 SSSS即急性发热性嗜中性皮肤病，是一种少见的IBD皮肤表现[20]。女性发病率高于男性，儿童十分罕见[26]。SS与肠病活动有关，20%发生在IBD之前，28%与之同时发生，52%发生在IBD之后[27]。目前所有IBD并发SS的报道中，患者均有结肠的广泛累及[26]。该病病因尚不清楚，可能与T淋巴细胞功能异常或Ⅲ型变态反应有关[28]。

SS初期主要表现为大小不等的紫红色丘疹或结节，分布在四肢、躯干、手或面部，可融合形成不规则斑块，边界清楚。疾病后期斑块常中心消退、外周扩展，呈靶样改变。患者常有外周血白细胞增多的表现，且病程中常见发热、关节炎、眼结膜充血、口腔溃疡等症状[20]。SS病理特点为真皮浅层的弥漫性或血管周围的中性粒细胞浸润[29]。典型的临床表现及病理特点是诊断SS的依据。

因SS与肠病活动有关，故积极控制原发病是治疗的关键。此外，针对其皮损可局部或系统应用糖皮质激素，病情较重者可使用免疫抑制剂或生物制剂。皮损愈后一般不留疤痕，但易复发。

3 相关性皮肤表现

3.1 ENEN是最常见的IBD皮肤表现，在CD中发病率可达15%，在UC中约10%，但此数据在不同的研究中有所差异[11]。EN女性发病率高于男性，儿童少见[30]。其进展常与肠病活动有关，且常发生在IBD确诊后，EN发生在IBD之前者不超过15%[31]。目前EN病因尚不明确。

EN典型的皮肤表现是对称的、略隆起而质软的紫红色皮下结节，直径1～10 cm[30]，数目不定，好发于双下肢伸侧，较少累及颜面、躯干及上肢[11]。急性期可伴有发热、乏力、关节痛等全身症状。该病依据典型的临床表现不难诊断，但若皮损十分严重或发病部位和临床表现不典型，则需病理活检来明确诊断。EN病理上以血管炎样表现为主，小静脉血管及其周围有炎性细胞浸润，早期以嗜中性粒细胞浸润为主，晚期则淋巴细胞增多，常伴有血管内皮细胞增生，一般不发生管腔闭塞及血栓[32]。此外，EN需与转移性CD、二期梅毒及红斑狼疮等自身免疫性疾病相鉴别，梅毒血清抗体、狼疮相关抗体的检测，以及皮肤病理活检即可鉴别[33]。

首先，将评估目标使用层次分析法确定评估指标，根据项目评估指标的特征，将评估目标划分为多级评估指标，每级评估指标划下可分为多个次级指标。

EN具有自限性且在IBD缓解后皮损改善，预后不留疤痕，因此控制肠病的发展是治疗EN的关键。支持疗法包括抬高患肢、止痛、穿弹力袜等[8]。对于皮损严重的患者，可系统使用糖皮质激素(0.5～1 mg·kg-1·d-1)，但使用前需排除感染性疾病的可能，必要时需行皮肤病理活检以明确诊断。此外，生物制剂治疗EN有效，LÖFBERG等[34]研究证明，阿达木单抗应用20周后皮损明显改善。但是因为生物制剂价格昂贵，目前国内较少使用其治疗EN。

3.2 口腔损伤ECCO发布的指南表明：口腔及腔口周围的皮损也为肠外表现范畴[10]。口腔损伤是IBD常见的肠外表现，发病率可达10%，其中25%发生在IBD确诊之前，且CD较UC更易出现口腔损伤[35]。口腔损伤包括牙周炎、阿弗他口腔炎和增殖性化脓性口炎(pyostomatitis vegetans，PV)等，其中PV是口腔损伤中最严重的类型。免疫异常可能是口腔损伤发生的重要原因。

牙周炎可能由机体对口腔内微生物的变态反应引起，主要表现为齿龈红斑、出血、肿胀，严重者可有牙齿脱落[35]。阿弗他口炎表现为多发性圆形或卵圆形的疼痛性溃疡，基底色黄、边界红，多发生于口腔、唇部、黏膜；其病理特点为固有层和黏膜下层的淋巴细胞和组织细胞浸润，伴少量的浆细胞、白细胞和嗜酸性粒细胞浸润[8]。PV多见于UC患者，初起为多发的黄白色易碎小脓疱，继而发展成增殖、糜烂、出血性溃疡，外观似“蜗牛行迹”样，常累及唇、颊黏膜、齿龈，软硬腭和扁桃体也可出现[8]；病理表现为，疾病早期可见嗜酸性粒细胞和中性粒细胞形成的微脓疡，而后期除了嗜酸性粒细胞形成的微脓疡，真皮中可见大量中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和成纤维细胞润[36]。

口腔损伤主要依据临床表现来诊断，但需排除HSV、HIV等病毒感染性疾病，必要时还需行皮肤病理活检以排除血管炎性疾病。其中阿弗他口腔炎的鉴别诊断甚多，包括病毒感染(HSV或巨细胞病毒)、血管炎(白塞病等)、微量元素或维生素缺乏等，可通过病毒检测、微量元素检测及病理活检来鉴别。此外，口腔皮损需与连续性CD皮损鉴别，如前所述，连续性皮损的病理表现与CD一致，均为非干酪样肉芽肿改变。

因口腔皮损与肠病活动有关，故控制IBD是其治疗的关键。国外有研究表明生物制剂对口腔损伤有效。LÖFBERG等[34]研究表明，应用阿达木单抗20周后，阿弗他口炎发病率从5.2%减少到 2.1%；瑞士的一项研究显示，生物制剂的有效率为78.1%。然而在这些研究中，应用生物制剂的最初目的均为治疗肠病而非口腔损伤，这也体现了两者的相关性。此外，可局部应用抗菌漱口水或糖皮质激素以改善皮损症状。

4 生物制剂治疗相关皮肤表现

近年来，随着生物制剂的广泛使用，其引起的皮肤病变越来越多[37]，以英夫利昔单抗、阿达木单抗为代表的所有生物制剂均有皮肤损伤的报道。该皮肤表现与患者的年龄和用药时长无关，也与肠病活动无关[38]。目前，此类皮损的病因尚不明确，但有多种假说被提出：生物制剂可引起IFNα的过度表达，而T细胞可在IFNα的作用下过度增生并在周围组织如淋巴结中聚集，此与皮损发生有关。此外，促炎细胞因子的过度表达以及免疫因子的损伤均是引起皮损的重要原因[39-40]。

国外有学者将应用生物制剂治疗引起的皮损分为两类：湿疹样皮损和银屑病样皮损[37]。湿疹样皮损表现为红斑丘疹，或伴水泡和渗出，也可见痒疹样丘疹结节；但本文认为，药疹也可表现为湿疹样皮损，且停药后消退，因此，临床所见湿疹样皮损是否均为生物制剂治疗引起的皮肤表现尚需进一步研究。银屑病样皮损表现为红斑鳞屑、丘疹，或伴有脓疱，疾病后期可见指甲受累，与银屑病相似[40]，但生物制剂引起的银屑病样皮损多出现在头皮和四肢屈侧，典型银屑病皮损则多在躯干和四肢伸侧，可与之鉴别。

一般情况下，停用生物制剂后此类皮损可消失，但部分患者因病情需要不能停用生物制剂，则可局部用药以控制皮损。值得注意的是，因生物制剂引起皮肤表现的机制相似，故改换生物制剂的种类对治疗皮损无用[37]。主要的外治法包括局部应用糖皮质激素、保湿剂、维生素D同类物或照光疗法[10]。FIORINO等[37]研究表明，外治有效率约40%，但5%～35%的患者仍需因严重的皮肤反应而停用生物制剂。

5 总结与展望

IBD与其皮肤表现关系密切又相互影响，皮肤表现可帮助及时发现IBD的存在及病情的活动，而控制IBD的进展又可治疗其皮肤表现。一部分皮肤表现出现在IBD之前，患者虽无肠道症状，皮肤科医师也应建议患者进行定期检查以排除IBD；而部分IBD的皮损与肠病活动有关，医师则需及时提醒患者排除肠病活动的可能；此外，应用生物制剂引起的皮损也不可忽视。这就要求消化科、肛肠科、皮肤科等各科室进行密切协作，争取做到早诊断、早治疗，尽可能最大限度地减轻IBD患者的痛苦。本文主要论述了IBD皮肤表现的特点及其与肠病活动的关系，但不同IBD肠外表现也可相互影响，且生物制剂对各种肠外表现的作用机制尚不明确，这些问题仍需今后的进一步探讨。