成人常见胆汁淤积性肝病糖皮质激素治疗新进展

杨晓玲，庄 琳，和海玉，王梅莲，常 江

昆明医科大学第二附属医院消化内科，云南 昆明 650101

胆汁淤积是指肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁流不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态。就肝细胞或胆管细胞的水平而言，胆汁淤积导致细胞内存留胆汁盐等有毒胆汁成分，会导致肝细胞及胆管受损、纤维化，最终引起肝硬化、肝衰竭甚至死亡[1]。目前胆汁淤积性肝病的发病率尚无确切的数据[2]，2009年欧洲肝病学会(EASL) 胆汁淤积性肝病处理临床实践指南专家诊断工作组建议[3]：“ALP超过1.5×ULN，且GGT超过3×ULN诊断为胆汁淤积性肝病”。其常见病因有病毒、药物和/或毒物、酒精、自身免疫、结石、肿瘤、遗传代谢等，引起胆汁淤积性肝病的病因较多，且胆汁酸的调控受多种因素影响，胆汁酸是由多种酶组成的胆固醇合成，其中包括细胞色素P450、家族因子7、亚家族因子α、多肽1(Cyp7A1)等，胆汁酸调控的分子机制目前还未完全阐明[4-5]。正因为胆汁淤积性肝病的病因多且发病机制复杂，故治疗较困难。

目前在临床上使用糖皮质激素(glucocorticoids, GCs)治疗胆汁淤积性肝病有效的报道较多[6]，GCs受体在DNA核中的结合位点超过8 000个, 其药理作用机制为[7]：GCs在机体内可通过结合、转运等方式与普遍存在于胞浆内的糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)及细胞核内的特异性DNA位点结合后发挥相应的生理、药理效应; 也可在极短时间内(几秒至数分钟内)直接发生效应。随着对胆汁淤积性疾病发病机制的深入了解，一些新的治疗靶点被不断发现[8-9]，如miRNA506、POU2AF1、IKZF3、ARID3A等可促进B淋巴细胞的增殖及刺激不同的促炎细胞因子过表达使病情进展，而GCs可以抑制巨噬细胞对抗原的吞噬,促进淋巴细胞的破坏，抑制B淋巴细胞向浆细胞的转化，减少抗体生成, 从而抑制炎症和减缓肉芽组织的生成；有研究[10]表明，GCs可通过诱导肝细胞BEP蛋白表达，将肝细胞内部多选择性有机阴离子转送至胆汁，从而降低胆红素水平，增加胆汁流量，使黄疸消退并迅速减轻毛细胆管炎症； BUTTGEREIT等[7]认为，GCs可通过激活GR受体而调节GREs(glucocorticoid response elements,与胆汁酸的生物合成和运输有关的基因之一)的表达诱导胆汁酸再吸收；还可以通过抑制Cyp7A1的表达减少胆汁酸的生成，从而调节胆盐的生物合成和运输以改变系统胆汁酸的稳态。以上机制为GCs治疗胆汁淤积性肝病提供重要的理论依据。

GCs虽有强大的药理作用，但在使用过程中也可能发生以下不良反应[11]：通过刺激骨髓造血功能，使红细胞、血小板、中性粒细胞、血红蛋白等血液成分增加，同时抑制这些细胞的功能；促进胃酸、胃蛋白酶分泌，减少黏液分泌，使胃黏膜保护和修复能力降低，诱发或加重溃疡病变，甚至引起消化道出血、穿孔；长期使用GCs还会降低成骨细胞活性，减少骨盐沉积，增加胶原和骨基质分解，导致骨质疏松症；还可兴奋中枢神经系统，导致兴奋、失眠、激动、焦虑等，甚至诱发癫痫或精神失常。诸多不良反应在某种程度上限制了GCs在胆汁淤积性肝病中的应用，因此临床上使用GCs治疗胆汁淤积性肝病仍存在许多争议。

1 GCs在病毒性肝炎合并胆汁淤积治疗中的运用

胆汁淤积性病毒性肝炎是病毒性肝炎的一个临床类型，各型肝炎病毒感染均可引起，其中以戊型肝炎病毒最多见，急性病毒性肝炎大多能自愈，无需特殊药物治疗[12]。TEKIN等[13]报道，HAV感染合并胆汁淤积的发病率约为6.8%，并认为GCs应考虑用于此类患者；王秀娟[14]对260例各型病毒性胆汁淤积性肝炎患者治疗进行分析，观察组予氢化可的松琥珀酸钠50 mg/d 静脉滴注治疗1个月，其临床症状及胆红素指标的改善程度均优于对照组。

目前国内外尚无GCs治疗胆汁淤积性病毒性肝炎的大样本随机双盲对照研究, GCs是否可作为病毒性胆汁淤积性肝炎治疗的一种有效的选择，尚需更多严格的多中心、大样本随机对照试验进行验证，使其结论更具可靠性和科学性而不存有偏倚。

2 GCs在药物和/或毒物胆汁淤积性肝病治疗中的运用

中药是引起我国药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)的主要因素[15]，西方国家以抗生素、草药及食品添加剂为主[16]。按国际医学科学组织巴黎药物性肝损伤国际会议共识可分为三型[17]：肝细胞损伤型：ALT≥3 ULN，且R≥5；胆汁淤积型：ALP≥2 ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2

CHIN等学者[18]认为，大剂量GCs治疗DILI有效，用药时机为经停损肝药及一般治疗6周仍无好转的患者；周超等[19]指出，对于黄疸进展快、有重症倾向的DILI患者，无激素禁忌证应及早应用GCs并根据治疗反应调节剂量和疗程，疗效较好；张玉果等[20]对GCs治疗重症DILI进行临床分析，治疗组在对照组治疗方案基础上加用GCs：前3 d甲泼尼龙用量依次为80 mg、40 mg、40 mg静脉滴注，第4天评估，根据应答情况调整用药：快速应答者：TBIL下降到治疗前的50%或以下， 3 d后甲泼尼龙用量为20 mg/d静脉滴注，连用4 d，之后调整为20 mg隔日1次，总疗程2周；缓慢应答者：TBIL下降但未达到快速应答标准，按以上使用GCS的方法治疗2周后改为口服甲泼尼龙片20 mg/d，每周递减4 mg，总疗程不超过8周；无应答者：TBIL水平无下降或升高，立即停用GCs。结果示激素治疗组在临床症状改善、肝脏生化学指标、肝衰竭和病死率方面均显著优于常规治疗组。

3 GCs在酒精性胆汁淤积性肝病治疗中的运用

美国肝病研究学会(AASLD)的酒精性肝病诊疗指南[21]推荐：酒精性胆汁淤积性肝病患者的预后评估方法是Maddrey辨别函数(Maddrey discriminant function, MDF)，MDF= 4.6×(患者凝血酶原时间-对照凝血酶原时间)+总胆红素(mg/dl)。关于GCs使用，普遍推荐适用证为:重度酒精性肝炎(MDF 评分≥32分，伴或不伴肝性脑病)。当MDF评分>54分时，使用GCs治疗可能弊大于利，较非使用者有更高的病死率。王菲等[22]认为：32分≤MDF<50分、血清 TBIL>171 μmol/L，DBIL/TBIL>60%的酒精性肝病患者应使用GCs。用法为[23]：泼尼松40 mg/d，连续使用28 d，后停药观察或减量维持2～4周；用药期间需评估药物敏感性[21]，治疗7 d后的Lille评分可评估激素有无应答，Lille评分=3.19-0.101×年龄(岁)+0.147×白蛋白(g/L)-0.0165×胆红素(激素使用第7天)μmol/L-0.206×(肌酐>115 μmol/L取1，肌酐≤115 μmol/L取0)-0.0065×胆红素(开始使用激素治疗时)μmol/L-0.0096×凝血酶原时间(s)，若Lille评分>0.56 考虑激素无效，可停药[24]。也有学者[22]认为，第3天血清TBIL下降10%以上或第7天下降30%以上可视为激素治疗有效。

MITCHELL等[25]意见及荟萃分析显示：GCs能轻度改善酒精性肝病的30 d死亡率， 但感染风险增加等导致诊断后90 d～1年的生存率却无改善，且目前GCs使用的指针及用药疗程尚无统一标准。龙振昼等[26]认为，皮质类固醇目前仍为严重性酒精性肝病的一线治疗用药，对GCs有严重不良反应者，可考虑己酮可可碱替代治疗。

4 GCs在自身免疫性肝病治疗中的运用

自身免疫性肝病主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cirrhosis, PBC)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)、IgG4相关性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)及自身免疫性肝病重叠综合征(autoimmune liver disease-overlap syndromes, AILD-OS)。

4.1PBC在PBC的治疗中[27]， UDCA是目前唯一被推荐治疗有效的药物。但仍有35%～40%的PBC患者在接受UDCA治疗后无良好的生化学应答，即使增加治疗剂量也无效，因此寻找疗效较好的药物对治疗UDCA应答不佳的PBC患者尤为重要。

TRIVEDI等[28]评估GCs治疗PBC疗效的研究表明，早期联合使用小剂量GCs(口服新型GCs布地奈德6 mg/d)能改善肝功能及免疫状态。目前布地萘德联合 UDCA 治疗 PBC 报道较多[29-30]， 认为早期 PBC 患者联合治疗就肝组织学及肝功能改善来说均优于UDCA 加安慰剂，而联合方案的安全性、有效性仍需长期观察；CZUL等[31]认为，联合方案对未达肝硬化阶段的 PBC 患者可能有益， 但对于早期无症状期的 PBC 患者而言， 长期使用GCs可能导致患糖尿病和骨质疏松等风险增加；已明确肝硬化和门静脉高压的患者，因可能导致门静脉血栓形成等不良反应也不考虑联合应用布地奈德。

4.2PSC目前尚无有效治疗PSC的药物[32]：临床上经验性使用 UDCA (13～15 mg·kg-1·d-1)治疗PSC，疗效并不显著；而大剂量 UDCA(28～30 mg·kg-1·d-1)因可能导致门脉高血压、代谢性骨病、促进胆管癌及结肠癌发展等也不推荐使用。SAFFIOTI等[33]认为，包括GCs在内的免疫抑制剂类药物经证实无明显的疗效，晚期PSC患者使用GCs治疗不良反应会更加明显，肝移植是目前较好的治疗方法，胆管严重狭窄的患者可考虑行内镜下胆管扩张术或外科手术治疗。

4.3AIHMURATORI等[34]认为，无论AIH患者有无明显症状，就疾病进展和免疫反应来说二者均无明显差异，因此AIH早诊断、早治疗很关键。GCs治疗AIH疗效肯定并被纳入该病的标准治疗方案[35]。

周超等[19]认为，GCs用于治疗AIH时，适应证如下：AST≥10×ULN；AST≥5×ULN，且γ-球蛋白水平升高至少2 倍；组织学提示桥状坏死/多小叶坏死；确诊为AIH却无症状的成年患者使用GCs需权衡利弊。治疗有单用方案、联合方案两种，前者指予泼尼松起始剂量60 mg/d(第1周)、40 mg/d(第2周)、30 mg/d(第3～4周)、20 mg/d(第5周)，后20 mg/d长期维持或继续减至10～15 mg /d 长期维持，疗程1.25～2年，停药后复发率为50%～70%，大部分患者需终身治疗；后者指免疫抑制剂与GCS 合用，LIWIASKI等[35]认为，硫唑嘌呤联合布地奈德可减少GCs的不良反应及改善单用方案疗效不佳现象，适用于首次治疗的无肝硬化早期患者及有高风险发生GCs不良反应患者。AIH肝硬化失代偿期患者使用GCs治疗可能引起门静脉血栓形成、感染风险增加、移植失败等，故肝硬化或有肝前性分流的患者不宜使用。

4.4AILD-OSAILD-OS通常包括AIH-PBC OS和AIH-PSC OS, 而AIH-SLE OS、AIH-SSc PM OS、PBC-PSC OS及PBC-IgG4-SC OS等目前研究报道相对较少[36]。POUPON[37]认为，单用UDCA治疗AIH-PBC疗效差，可采用序贯疗法，即强的松龙 0.5 mg·kg-1·d-1治疗2周，后GCs减量时加用UDCA 13～15 mg·kg-1·d-1。OZASLAN等[38]提出，对于AIH-PBC患者，AIH评分较高且AMA(-)者，宜予GCs联合UDCA治疗；而AIH评分相对较低且AMA(+)者宜先使用UDCA治疗，疗效不佳再考虑加用GCs。AASLD主张[39]AIH-PSC OS的患者药物治疗常用免疫抑制剂、GCs、UDCA单用或联合方案，但其疗效仍有争议。MALIK等[40]认为，AIH-PBC病情相对于单纯PBC严重，予UDCA治疗3个月后疗效差者可加用GCs(布地奈德 9 mg/d)治疗且疗效肯定；而AIH-PSC疗效较单纯PSC好，UDCA治疗AIH-PSC效果不理想，包括GCs在内的免疫抑制剂无论是单用还是与UDCA联合使用疗效尚存在争议。

4.5IgG4-SCGCs是IgG4-SC治疗的基础用药且患者对GCs治疗有反应是该病的诊断标准之一。予GCs治疗4周，若患者胆道系统狭窄改善、肝酶下降至2 ULN 以内、IgG4及CA199水平下降即可视为治疗应答[41]。HART等[42]认为，IgG4-SC对GCs治疗敏感、疗效显著，予泼尼松龙30～40 mg/d，维持 2～4 周，之后每周减量 5 mg，减至5～7.5 mg/d后维持治疗至症状缓解及血清 IgG4 水平恢复正常，维持治疗至少2～3 个月；也有学者认为[43]应维持治疗 1～3 年。周贺等[44]认为对于该病复发的患者，可增加GCs剂量或加用免疫抑制剂治疗(如环磷酰胺、硫唑嘌呤等)，但目前无可靠数据证明这些药物对复发患者有效。

除上述几种常见疾病外，妊娠肝内胆汁淤积、NAFLD合并胆汁淤积、遗传性胆汁淤积性肝病、囊性纤维化相关的肝病、进行性家族性肝内胆汁淤积、良性复发性肝内胆汁淤积、Alagille综合征等原因引起的胆汁淤积性疾病使用GCs治疗的报道相对较少，需进一步探索研究。

5 GCs在胆汁淤积性肝病中的应用展望

胆汁淤积性肝病的病因较多且发病机制较复杂，目前无该病的特效治疗，故对病因明确的胆汁淤积性疾病，根治或控制基础疾病是治疗的关键。药物治疗是为了促进胆汁排泄、减少有害胆汁成分对肝胆系细胞的损伤及改善胆汁淤积引起的症状等。GCs治疗胆汁淤积性肝病的争议点主要为治疗是否有效、用药时机和具体给药方法，包括剂型、剂量和疗程等。尽管GCs 通过抗炎、免疫抑制等药理作用能减轻炎症反应、延缓病情的进展，但也可能发生严重的不良反应。近年来因PPI、钙剂、免疫球蛋白等的合理运用降低了GCs的使用风险。未来仍需不断改良GCs剂型及收集更多有关GCs治疗胆汁淤积性肝病的安全、大范围随机对照临床研究，为减少GCs不良反应、更规范有效地使用GCs提供更准确有力的证据，在临床实践中实现最大化患者的治疗收益及最小化不良反应。