应激与肠易激综合征相关性研究

刘 通， 左秀丽

山东大学齐鲁医院消化内科，山东 济南 250012

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一种常见的功能性肠病，以与排便相关的反复发作的腹痛和排便习惯改变为主要表现，严重影响患者生活质量。作为一种脑-肠互动异常性疾病，IBS与应激刺激，特别是精神应激密切相关，且常表现焦虑、抑郁、认知障碍等精神心理共病。精神应激影响下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴)和脑-肠-菌群轴，在中枢、肠道、菌群等多层面上干扰肠道功能，特别是促进肠道高敏感、肠黏膜屏障破坏和肠道动力紊乱，促进IBS的起病和发展。对于单纯胃肠道功能调节效果不良的IBS患者，改善精神应激状态的药物及非药物疗法常起到较好的干预效果。

1 应激与应激源

应激指机体受到各种应激源刺激时出现的以交感神经兴奋和下丘脑-垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应，及由此引起的神经、代谢、免疫等功能的改变。广义的应激源包括精神心理应激、生物节律紊乱、剧烈运动、炎症及有害物质刺激等，其中精神心理应激发生最为普遍，且与IBS关系最为密切。应激又可分为急性应激和慢性应激。急性应激多继于突然的生活事件如暴力、重大疾病等，而后者常由多种日常困扰引起，如长期精神压力、情绪调节异常、睡眠缺乏等。研究表明，急、慢性应激均与功能性疾病如IBS的发生、发展密切相关。

2 应激与IBS发病相关

应激与肠道症状相关的研究早至1950年，ALMY等[1]描述了健康人应激后出现的便秘或腹泻症状。早期美国研究显示，44%的女性功能性胃肠病患者曾经历性侵、暴力等创伤事件[2]。现今，罗马Ⅳ体系阐释IBS是一种脑-肠互动异常性疾病，而应激、情绪和认知障碍与肠道功能异常之间的相互促进是IBS病理生理过程的核心。一方面，IBS患者的焦虑、抑郁及行为异常水平均显著高于健康人[3]，且精神症状与肠道症状的严重程度和频率呈正相关[4]；相对于健康人群，IBS患者在问卷调查中表达了更高的生活事件压力感知[5]。另一方面，急性[6-8]和慢性[9-10]应激刺激加重IBS患者的症状，引起更高的肠道敏感性、炎症水平、HPA轴紊乱和更低的生活质量。

在动物研究中，多种应激模型表现胃肠道动力和感觉功能异常。早期的动物应激模型以物理应激为主，如冷刺激、噪音刺激等。1989年ENCK等开始应用一种真正的精神应激模型，即避水应激模型[11]，其表现为显著的肠道高敏感性。如今，避水应激、母婴分离、限制应激等精神应激小鼠仍作为常用的肠道高敏感模型，为应激造成人类胃肠道功能障碍的机制研究提供了理论依据。

3 应激相关的IBS发病机制

3.1内脏高敏感性应激可引起痛觉相关的高级中枢、脊髓通路及内脏传入神经的敏感化，在多个水平上引起对肠道正常刺激的高敏感性。在中枢层面，应激引起前扣带回等脑区的异常活化，继而促进下丘脑室旁核分泌促皮质激素释放因子(corticotrophin releasing factor，CRF)，一方面向下游过度激活HPA轴，另一方面，CRF受体1和2(CRF receptor 1/2，CRFR1/2)均广泛表达于中枢和外周，可以产生独立于HPA轴的效应。CRFR1和CRFR2在中枢和肠道表现拮抗作用，前者激活可引起结肠运动加快、肠道通透性增加和内脏高敏感，而后者激活延缓肠道运动。CRFR1/2平衡理论认为，应激状态下二者平衡的打破可以导致肠道动力异常和高敏感[12]。证据显示，大鼠脑室内注射CRF刺激结肠收缩，减少结肠传输时间[13]；CRFR1基因敲除提高应激条件下大鼠的直肠扩张刺激痛阈并降低其焦虑水平[14]，而中枢CRFR1拮抗剂调节IBS患者对预期疼痛的恐惧反应[15]。另外，脑功能影像学显示IBS患者存在负性情绪相关脑区如前额叶皮质的优先激活[16]，而焦虑和抑郁等精神因素又显著影响与内脏痛觉处理相关的脑区活动和功能连接[17-18]。

脊髓的痛觉敏感化表现为痛觉易化介质(如P物质、降钙素基因相关肽、胆囊收缩素等)的表达上调和相关离子通道(如酸感受离子通道)的过度活化。大鼠模型中，慢性应激诱发一过性脊髓神经炎症，引起小鼠对化学刺激的感觉过敏和长期焦虑[19]；与抑郁和应激状态相关的FK506结合蛋白51(FKBP51)通过调节脊髓糖皮质激素信号通路，参与维持慢性疼痛[20]。研究发现，脊髓神经胶质细胞参与该水平的痛觉敏感调节。例如，给予产后大鼠结肠扩张刺激，可造成脊髓胶质细胞中Toll样受体4/髓系分化因子88/核因子κB (TLR4/MyD88/NF-κB)通路的异常活化及肠道高敏感表型[21]；也有证据表明抑制脊髓小胶质细胞活性可以有效降低内脏痛觉敏感[22]。

肠道自身的敏感性既受到高级中枢和脊髓的支配调控，又与局部神经-内分泌网络稳态密切相关。肠神经系统接受来自肠道环境的多种信号刺激，在一定程度上自主调控肠道运动和感觉，如肠上皮向基底侧分泌的胰蛋白酶3通过蛋白酶激活受体2(protease-activated receptor-2，PAP-2)依赖途径，刺激黏膜下神经丛并引起肠道高敏感。近期研究表明，哺乳动物的早期断奶应激造成肠道不同类型神经元的数目变化，影响肠道神经活性物质的表达和上皮细胞的神经内分泌功能，而这些变化在女性中更为显著[23]。肠上皮、肠神经元等同样表达CRFR1和CRFR2两类受体，存在二者间的张力平衡，而γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid，GABA)、5-羟色胺(5-HT)和大麻素等神经递质同样对压力下的肠神经传入信号调节起到重要作用[24]。

3.2肠黏膜屏障破坏与肠道低度炎症目前认为，一部分IBS患者可能合并有循环系统和肠黏膜的低度炎症，表现为外周血和肠黏膜促炎因子水平升高，肠黏膜屏障破坏和炎性细胞聚集等。而慢性应激可通过增加肠屏障通透性，造成内毒素血症和肠道或全身低度炎症[25]。多项证据支持，应激状态下的健康人和IBS患者肠黏膜固有层中表现活化肥大细胞数量增多、功能增强，肠黏膜通透性增加和菌群移位[26-27]；肥大细胞脱颗粒释放5-HT、蛋白酶和组胺等，而黏膜损伤导致肠腔抗原暴露，进一步激活肠道固有免疫和肠神经系统。此外，CRF的过量分泌促进肠道促炎细胞聚集、促炎因子表达并抑制肠道调节性T细胞(Tregcells)功能，降低抑炎因子白细胞介素10(IL-10)表达[28]，继而活化肠神经元和增强肠道敏感性[29]。

3.3肠道菌群肠道菌群是肠道结构和功能的重要组分，参与肠道乃至全身的生理调节和病理发生过程。研究表明，IBS患者可能存在肠道菌群紊乱，而应激可以影响肠菌结构和功能。应激影响肠道菌群的机制复杂，包括应激状态下肠道微环境的改变、肠菌间信号传递异常等[30]。BAILEY等[31]发现，社会事件应激源(social stressor)能迅速且显著地改变小鼠的肠道菌群结构，提升外周血IL-6、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)等促炎因子水平，而抗生素预处理的小鼠不发生外周血促炎因子改变，证明菌群改变是系统炎症发生的前提。宏基因组数据显示，慢性压力刺激下的小鼠菌群基因多样性下降，与短链脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)合成、色氨酸/酪氨酸代谢相关的菌群基因丰度下降[32]。此外，在应激状态下，分布于肠黏膜上皮的CRFR1激活促进应激引起的肠道通透性升高，可能引发菌群移位[33]。

另一方面，肠道菌群的改变对机体应激状态存在调节作用。同样接受束缚应激后，无菌小鼠CRF和皮质醇的升高显著高于无特殊病原体(specific pathogen free，SPF)小鼠，而移植婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)的无菌小鼠不表现上述过度应激[34]。利福昔明可以改善压力引起的大鼠肠道炎症和肠道高敏感[35]，而在提前断奶应激的小鼠中补充褪黑素，可以通过调整肠道菌群结构和代谢显著改善体质量和肠道绒毛结构[36]。对人类而言，幼年抗生素的使用和成年后肠道高敏感存在相关性[37]，而应用益生菌可能改善IBS患者的肠道症状和焦虑、抑郁水平[38-39]。

4 应激相关的IBS干预方式

多数IBS患者对于单纯胃肠动力调节反应不佳，需要调节应激及精神状态的药物或非药物干预。效果较为肯定的药物疗法主要为抗抑郁药物，如三环类和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等，能显著改善IBS患者的肠道症状、精神症状和生活质量[40]。非药物治疗在国内应用尚不广泛，主要包括认知行为疗法、催眠疗法、运动辅助等。此外，有研究表明，肠菌调节剂如利福昔明、益生菌能改善IBS症状，降低尿液或唾液皮质醇水平并缓解焦虑、抑郁[35,41]。

综上所述，应激在IBS的发生和发展中起到了重要作用。应激通过促进脑、脊髓和肠道水平上的内脏痛觉高敏感性，引发肠道局部炎症和干扰脑-肠-菌群轴等机制参与IBS的病理生理过程，针对IBS患者不良精神状态的干预方式应得到临床医师的进一步重视。然而，目前相关研究主要集中在动物实验而缺少临床证据，相应的干预手段也不能完全满足临床需要，需要进一步深入研究探索。