肾移植术后尿路上皮肿瘤的临床特点及诊疗经验

吴建臣，李胜文，李怀康，张 宏，宋志强，庞 栋

随着我国器官移植水平的提高及免疫抑制药物的改进，肾移植受者的存活时间逐渐延长，肾移植术后恶性肿瘤的发生日益受到关注，成为影响移植受者长期存活的重要因素之一[1-3]。目前，国内肾移植术后恶性肿瘤以尿路上皮肿瘤最为常见，肿瘤发生率明显高于普通人群，预后也不同于普通人群。为进一步总结肾移植术后尿路上皮肿瘤的临床特点及诊治经验，本研究对清华大学第一附属医院及解放军总医院第三医学中心2004-07至2017-12收治的31例肾移植术后尿路上皮肿瘤患者的临床资料进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 31例中，男10例，女21例，年龄48～74岁，平均57.8岁。原发病为慢性肾小球肾炎，肾移植术后的免疫抑制方案为CSA+MMF+Pred 11例，CSA+Aza+Pred 2例，FK506+MMF+Pred 17例，CSA +Pred 1例。肿瘤诊断时间为肾移植术后2～8年，平均5年。31例中，15例为输尿管肿瘤，7例为膀胱肿瘤，3例膀胱肿瘤同时合并输尿管肿瘤，5例肾盂肿瘤，1例为移植肾肾盂癌。临床表现为肉眼血尿20例，其中伴腰痛5例，经超声检查偶然发现病变11例。所有病例术前经超声、逆行肾盂造影、膀胱镜及CT检查确诊。18例术前经活检或尿脱落细胞学检查提示为肿瘤病变。

1.2 治疗方法 针对肿瘤的部位及肿瘤生物学特征采取了不同的手术方式。1例移植肾肾盂肿瘤经软性输尿管镜到达病灶处，予钬激光肿瘤切除术。对于上尿路肿瘤的23例，行患侧腹腔镜肾、输尿管全切及膀胱袖状切除术，手术采用经腰腹膜外或经腹腔途径两种方法，肿瘤发生在移植肾同侧的上尿路，全部采用经腹腔途径，发生在移植肾对侧的上尿路，根据患者情况选择经腰腹膜外或经腹腔途径。膀胱肿瘤9例接受经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)，其中3例同时行患侧腹腔镜肾、输尿管全切和TURBT手术，1例接受膀胱全切、输尿管腹壁引流术。对于保留膀胱的患者，术后予丝裂霉素C、羟基喜树碱或吡柔比星膀胱灌注治疗。

2 结 果

31例均顺利接受手术治疗，第一次手术后的病理检查结果为：低级别尿路上皮癌9例，高级别尿路上皮癌21例，低分化鳞癌1例。17例接受膀胱或一侧肾盂、输尿管尿路上皮癌切除术后，因肿瘤在非原位复发，而再次接受手术治疗。其中，5例为输尿管肿瘤术后发生膀胱肿瘤接受TURBT，7例为一侧肾盂输尿管肿瘤切除术后对侧再发肾盂输尿管肿瘤，接受肾输尿管全长切除，3例膀胱肿瘤术后先后发生双侧肾盂输尿管肿瘤而再次手术切除。1例膀胱肿瘤术后再次发生膀胱肿瘤而接受膀胱全切及回肠原位膀胱术，术后白天控尿能力可，夜间有轻度尿失禁表现。1例移植肾肾盂癌患者术后4个月因肾盂癌伴膀胱癌复发接受移植肾输尿管及膀胱切除术，术后患者接受透析治疗。肿瘤复发的间隔时间为4～36个月，平均16个月。

31例平均随访5年，7例死亡，其中1例于术后1年因肠道梗阻、脓毒症而死亡，3例因膀胱肿瘤局部浸润于手术后2个月死亡，3例因全身情况差不能耐受手术死亡。截至2018年11月，4例失访，余20例仍在随访中，未发现肿瘤的复发和转移。

3 讨 论

3.1 肾移植术后患者肿瘤的发生率 肾脏移植受者为了抑制机体对于移植肾的排斥反应，需要长期应用免疫抑制药，这也同时抑制了机体对肿瘤细胞的监视作用，致使肾脏移植受者肿瘤的发生率显著增高，并且成为影响肾移植受者长期生存的最大障碍之一。国外报道，肾移植术后恶性肿瘤发生率为6%～11%[4]，而我国肾移植术后恶性肿瘤发病率为0.6%～5.17%，总体发病率为2.19%，是普通人群的11.86倍[5]。在肿瘤类型上，国外报道以皮肤癌、淋巴瘤居多，而我国肾移植术后恶性肿瘤发生部位以泌尿系统和消化系统最为常见，分别占49.93%和21.06%，其中尿路上皮癌最为常见[2-5]。

3.2 肾移植术后患者尿路上皮肿瘤发生的危险因素 肾脏移植受者发生尿路上皮肿瘤的危险因素除长期服用免疫抑制药影响患者的免疫系统功能外，尸体供肾、受者高龄、止痛药滥用、吸烟、BK病毒、猿猴空泡病毒(SV40)等多瘤病毒感染，也是移植术后肿瘤发生的危险因素[2，5-7]。此外，尿路上皮细胞癌的发生与服用含有马兜铃酸的中药密切相关，而在我国移植后尿路上皮细胞癌的患者中，超过一半患者存在马兜铃酸药物服用史，这可能是我国肾移植术后患者尿路上皮癌发生率高的一个因素[5]。

3.3 肾移植术后患者尿路上皮肿瘤的诊断 肾脏移植受者发生尿路上皮肿瘤的临床表现与普通人群发生尿路上皮肿瘤的表现相似，主要以肉眼或镜下血尿为主，少数患者无任何表现，肿瘤仅在体格检查时被偶然发现。本组病例的临床表现以肉眼血尿最多见为20例。但诊断仅仅依靠血尿表现往往会误诊，特别是上尿路肿瘤的诊断，因此应定期进行超声等影像学检查[8]。肿瘤的诊断主要依靠逆行性尿路造影发现肾盂或输尿管内充盈缺损，CT或MRI检查发现占位病变，尿脱落细胞学检查发现肿瘤细胞，膀胱镜或输尿管镜检查发现病变并进行病理活检。由于肾移植受者的自体肾已无功能，因此静脉尿路造影检查的意义不大。在肿瘤的病理学特征方面，与普通人群发生的尿路上皮肿瘤相比，低分级尿路上皮癌与高分级尿路上皮癌的比例由3∶1变为肾移植术后的0.77∶1，肾移植受者发生尿路上皮肿瘤的恶性程度更高，肿瘤更易于复发、局部浸润和远处转移[2，6]。本组31例中17例发生肿瘤复发或浸润，也与文献报道一致。

3.4 肾移植术后患者尿路上皮肿瘤的手术治疗 在肿瘤的治疗上，以手术治疗为主。对肾盂、输尿管的肿瘤，其标准术式仍是肾输尿管全切及膀胱袖状切除术。当肿瘤位于移植肾对侧上尿路时，采用经腹腔及后腹腔途径均能切除肾输尿管全长，而当肿瘤位于移植肾同侧时，后腹腔途径分离下段输尿管时难度大，并且可能损伤移植肾。此时，采用经腹腔径路游离输尿管下段，既降低了手术难度，又减少了对移植肾的损伤[9]。此外，有学者认为，由于肾移植受者自体肾脏已无功能，无论哪侧上尿路发生肿瘤，均应行双侧肾脏及输尿管全切术，以降低肿瘤的复发率[10]。随着微创技术的发展，腹腔镜下肾输尿管切除术也已经开始实施。腹腔镜手术相较传统开放手术具有损伤小、恢复快的优势[11]。对于膀胱肿瘤的治疗，Huang等[12]将患表浅性膀胱癌的肾衰竭患者按是否接受移植手术分为2组，均接受TURBT手术治疗，术后5年移植组膀胱癌的复发率为77.7%，而未移植组膀胱癌的复发率为38%，肿瘤全身复发或转移的比例分别为11%和1%，两组间有统计学差异，因此建议对移植后患者的膀胱癌应采取更为积极的治疗措施。对于浸润性或多次复发的肿瘤患者，若患者肾脏功能正常，选择膀胱全切及尿流改道术是可行的[13-15]。本组有2例接受了该手术，术中注意维持患者的血压水平不应过低，分离移植肾侧膀胱侧韧带时注意移植肾的保护，术中及术后均未出现手术并发症。

总之，对于肾脏移植受者发生的尿路上皮肿瘤，关键在于早期发现，早期采取积极的治疗手段。