先兆偏头痛合并卵圆孔未闭行封堵治疗的Meta分析*
2019-12-20张全全严满云胡小伟秦义人王达鹏蒋建华赵红如
张全全 严满云 胡小伟 秦义人 王达鹏 蒋建华 方 琪 赵红如
(苏州大学附属第一医院神经内科,苏州 215006)
偏头痛是临床上常见的一种原发性、复发性、致残性头痛,在人群的发病率约为13%,男女比例1:3,其中伴先兆的偏头痛(migraine with aura,MA+)约占偏头痛人群的36%[1,2]。2018年Lancet杂志发表的世界卫生组织 (WHO) 2016年全球疾病负担调查的研究结果表明,按失能所致生命年损失 (years of life lived with disability,YLDs) 计算,偏头痛为五大主要疾病之一,造成严重的全球疾病负担[3]。卵圆孔未闭(patent foramen ovale,PFO)是最常见的先天性心脏病,存在于20%~30%的成人人群中[4]。有很多研究报道偏头痛,尤其是MA+和PFO之间有重要关系[5,6],右向左的分流(right-to-left shunting,RLS)被认为和MA+的发生有密切关系[7]。PFO封堵术治疗偏头痛也被广泛研究,研究表明,因隐源性卒中、潜水病等其它适应症行PFO封堵后MA+的发生率可减少70%~80%[8],亦有观察性研究表明在合并PFO的偏头痛病人中行封堵治疗可使偏头痛显著改善[8,9],但三大研究PFO封堵术治疗偏头痛的随机对照临床试验(randomized controlled trials,RCT),MIST、PRIMA以及PREMIUM,均未达到研究的主要终点[10~12],仅在其中两项临床试验中,有部分MA+病人获得了一些疗效。因此,合并PFO的MA+病人行封堵治疗对偏头痛的缓解是否有效尚存争议,本研究首次对MA+病人行PFO封堵治疗的有效性进行荟萃分析,以期收集全部可用数据并指导临床。
方 法
1.文献检索
计算机检索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、万方数据库、维普数据库、中国知网数据库,检索时限均为从建库到2018年12月31日。采用关键词检索,英文检索关键词包括:patent foramen ovale、PFO、closure、migraine、aura,检索策略:All Fields=migraine AND (patent foramen ovale or PFO) AND closure。中文检索关键词包括: 偏头痛、卵圆孔未闭、封堵、PFO、先兆,检索策略:全文=(偏头痛)AND(卵圆孔未闭)、(偏头痛)AND(PFO封堵)、(先兆偏头痛)AND(卵圆孔未闭)。
2.文献纳入和排除标准
纳入标准:①研究类型:RCT和队列研究;②干预措施:对比PFO封堵治疗与药物治疗;③研究对象:MA+病人,病程≥1年;④结局指标:a反应率:偏头痛明显缓解或偏头痛发作/天数减少50%;b每月偏头痛天数,c每月先兆偏头痛天数;⑤发表语言为英文或中文。
排除标准:①数据不完整、结局效应不明确的研究;②重复发表的研究。
3.数据提取
由2位研究者(张全全、严满云)独立进行检索,按纳入标准筛选可能纳入的文献,如遇分歧则讨论或咨询第三方裁决,所缺资料尽量与原作者联系予以补充。2位研究者独立提取以下数据: ①纳入研究的基本信息,包括第一作者、发表时间等;②研究对象的基线特征,包括各组的样本量、病人的年龄和疾病类型等;③具体干预措施、随访时间、结局指标等;④文献质量评价的关键要素。
4.文献质量评价
对RCT采用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评价工具进行评价,该工具包括6个域即随机分配、分配隐藏、盲法、丢失结局数据、选择结局报告及其他偏倚,判断“是”表示低偏倚风险,“否”表示高偏倚风险,“不清楚”表示不清楚或不知道偏倚风险[13]。评价过程中如遇分歧,则进行讨论或请第三位研究者评价决定。队列研究则采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)评价其方法学质量,NOS≥7分为高质量研究。
5.统计学分析
采用Cochrane网站提供的Review Manager 5.3统计软件,二分类变量结果表示为比值比(OR)和95%CI,连续性变量以均数差及其95%CI表示。异质性通过卡方检验评估,当I2> 50%,P<0.1时为纳入研究存在较大异质性,选用随机效应模型;当I2<50%,P> 0.1时采用固定效应模型,P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
1.文献检索流程及结果
初检共获得589篇文献,经过逐层筛选,共纳入5项研究,3项为RCT[10,12,14],2项为队列研究[9,15]。文献筛选流程及结果见图1。
2.纳入研究的基本特征
纳入的5项研究共有362名病人,试验组182例,对照组180例。5项研究的基本特征见表1。
图1 文献筛选流程及结果
3.纳入研究的文献质量评价
3项RCT研究的偏倚风险评价结果见表2,PREMIUM及PRIMA研究均为高质量的RCT,具有低偏倚风险,FORMAT研究因提前终止,可能会存在发表偏倚。2项队列研究NOS评分均为高质量研究,文献[15]评分8分,文献[9]评分7分。
4.Meta分析结果
(1)反应率:纳入4项研究,以偏头痛明显缓解或每月偏头痛发作/天数减少≥50%为主要结局指标,固定效应模型Meta 分析结果显示,在先兆偏头痛病人中,PFO封堵治疗组反应率高于对照组,差异有统计学意义[OR=4.29,95% CI ( 2.67,6.91),P<0.00001];异质性检验结果显示,低异质性(P=0.17,I2=40%,见图2)。
表1 纳入研究的基本特征(±SD)
表1 纳入研究的基本特征(±SD)
纳入研究 疾病类型例数(MA+)试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组Biasco 2014年龄(岁) 干预措施 随访时间 结局指标MA+ 67 82 46.4±12.7 47.1±12.3 M 封堵术+阿司匹林100 mg×6 m,氯吡格雷75 mg×3 m药物治疗 ≥12月 偏头痛缓解PREMIUM 2017MA+ 39 40 42.8±10.3 43.7±10.2 封堵术+药物治疗M 阴性手术+药物治疗 12月 偏头痛发作减少50%偏头痛天数减少50%以上Rigatelli 2010 PRIMA 2016 MA+ 40 43 44.1±10.7 42.7±11.0封堵术+阿司匹林75~100 mg×6 m,氯吡格雷75 mg×3 m药物治疗+阿司匹林75~100 mg×6 m,氯吡格雷75 mg×3 m 12月MA+ 32 10 40±3.7 38.9±5.8 封堵术 药物治疗 12月 偏头痛减少50%或以上M FORMAT 2008 MA+ 4 5 35.3±16.1 40.0±12.8封堵术+阿司匹林160 mg×6 m 160 mg×6 m 6月 MA +天数的变化阿司匹林
表2 纳入RCT研究的偏倚风险评价结果
(2)每月偏头痛发作天数的变化情况:纳入2项RCT研究,观察随访结束时每月偏头痛发作天数(天/月),与对照组比,封堵组均数差为-1.62d (95%CI: -3.01,-0.24),差异有统计学意义(P<0.05);异质性检验结果显示,无异质性(见图3)。
(3)每月先兆偏头痛发作天数的变化情况:纳入2项RCT研究,观察随访结束时每月先兆偏头痛发作天数(天/月),与对照组比,封堵组均数差为-1.48 d(95% CI: -2.80,-0.16),差异有统计学意义 (P<0.05);异质性检验结果显示,无异质性(见图4)。
5.不良反应
4项研究报道不良反应,文献[11]报道封堵组出现6例严重不良反应,3例为封堵器相关,2例为植入手术相关,1例无相关性,均未遗留后遗症;40例封堵病人随访1年,均无封堵器相关不良反应。文献[10,9]分别报道2例和1例病人在术后早期出现房颤,随访中病人均无主动脉腐蚀及封堵器血栓形成。文献[15]报道1例病人因出现心内膜炎而行封堵器移除。
讨 论
偏头痛病理机制复杂,尽管采取了各种预防措施,药物治疗仅对30%~50%偏头痛人群有效[16]。有研究表明,偏头痛病人,尤其是MA+和PFO关系密切[17]。PFO所致的RLS,在正常人群的发生率为20%,在MA+病人中比例可上升至50%~ 60%[6]。进一步的研究也表明,PFO封堵对偏头痛病人的积极影响,很多观察性研究指出,PFO封堵后约80%的偏头痛中止发作或明显改善[12,18]。评估PFO封堵对偏头痛影响的RCT,结果复杂,虽然各研究没有达到反应率改善或偏头痛发作完全缓解的主要终点,但在大多数发作伴先兆的偏头痛病人中却显示受益[10~12]。因此,为探讨合并PFO的MA+病人是否适合行封堵治疗,本文进行Meta分析,并结合最新文献予以综述。
本Meta分析纳入5项研究共362名病人,以偏头痛明显缓解或每月偏头痛发作/天数减少≥50%为反应率,做二分类变量的Meta分析;以随访结束时每月偏头痛及先兆偏头痛发作天数为结局变量,做连续性变量的Meta分析。结果显示:①在先兆偏头痛病人中,PFO封堵治疗组反应率高于对照组;②随访结束时,封堵治疗组,每月偏头痛发作天数及每月先兆偏头痛发作天数均低于对照组。各组结果差异均有统计学意义。
图2 封堵组和对照组比较,描述MA+病人反应率的森林图
图3 封堵组与对照组比较,随访结束时每月偏头痛发作天数的森林图
图4 封堵组与对照组比较,随访结束时每月先兆偏头痛发作天数的森林图
PFO与偏头痛之间是否存在肯定的因果关系,目前尚无定论。PRIMA研究结果显示,PFO尤其是大的、持续性的RLS与MA+显著相关[11],可能的机制是PFO分流所致的间歇性的RLS,使得一些化学物质绕过了肺部的清除代谢而以高浓度直接进入大脑循环,从而触发皮层扩散抑制[19],有研究显示,在没有头痛的先兆病人中,PFO的发病率增加,PFO的封堵与视觉先兆的改善有关[6],表明PFO的存在与视觉先兆和偏头痛之间均存在因果关系。
本研究谨慎地分析了PFO封堵术治疗MA+病人的安全性和有效性,我们发现手术本身是安全的,随访过程中并未出现严重的手术并发症,封堵治疗组的偏头痛发作及先兆的发生均显著降低。虽然目前国内外均未推荐PFO封堵术作为偏头痛的防治措施,但我们认为对于具有高危因素,特别是合并房间隔膨出瘤、PFO > 4 mm、分流显著的MA+病人,在技术成熟的条件下,可以考虑将PFO封堵术作为治疗选择的方案之一。但是本研究仍有局限之处:①纳入研究少,为数不多的可用的针对MA+人群的RCT试验只有2个,另外3个研究中一些端点仅评估了纳入研究中的MA+病例,可能会带来选择性偏倚;②由于纳入的研究都是公开发表的期刊和研究论文,缺乏未发表的资料,可能会漏掉阴性结果而产生发表偏倚。③各研究间,对照组采用的治疗手段不完全相同,对系统评价的准确性造成一定影响。