伊立替康治疗小细胞肺癌对血清中FGFBP1及ABCG2表达影响

曹亮 张长洪 潘磊 支学军 姬泽萱

河北北方学院附属第一医院呼吸内科，张家口075000

小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)约占支气管肺癌的15%～20%，主要包含3种亚型，即淋巴细胞(燕麦细胞)型，中间细胞型(梭型、多角型及其他)以及混合型，具有增长速度快、增长指数高、对初始化疗敏锐等特点[1]。

成纤维细胞生长因子结合蛋白1(fibroblast growth factor family binding protein 1，FGFBP1)最初从表皮的鳞状细胞癌菌株(A431)的培养基中分离，并且目前被认为与成纤维细胞生长因子家族密切相关[2]。FGFBP1的作用即是结合未活化的成纤维细胞生长因子家族至细胞外基质中，使其从细胞外基质上解离并活化后提呈至成纤维细胞生长因子家族受体，从而发挥其生物学的功能。最近的研究发现FGFBP1在不同的人类癌症组织中高表达，并且对肿瘤细胞增殖和血管组织形成具有正调节作用[3]。因此FGFBP1在恶性肿瘤的发展中具有重要意义。

肺癌的化学治疗有了较大进展，但耐药仍是肿瘤化疗中的一个主要问题。多药耐药的产生与多药耐药基因、多药耐药蛋白表达增多密切相关[4]。多药耐药蛋白1(multidrug resistance protein 1，MDR1)和多药耐药相关蛋白(multidrug resistance associated protein，MRP)是参与人体药物处置的2种主要转运体。乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)基因是近期发现的另一个MDR基因，命名为ABCG2基因，其表达产物与典型的ABC转运蛋白不同的是只含有一个ATP结合结构城和一个疏水性的跨膜结构域[5]。因此称其为半转运蛋白。ABCG2主要通过结合和水解ATP将胞内的药物泵出，降低胞内药物浓度，从而引起耐药。本文采用伊立替康联合顺铂治疗SCLC患者，探究伊立替康对患者血清中FGFBP1和ABCG2表达水平的影响，分析其潜在作用机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2017年6月至2018年6月河北北方学院附属第一医院呼吸内科共68例SCLC患者，其中男35例，女33例；年龄(59.7±8.5)岁，年龄范围为58～81岁；体质量指数22.3 kg/m2。所有患者均进行病理检查，肝转移26例，肺转移14例，腹部淋巴结转移18例，多发性全身转移10例(肝、骨、腹部淋巴结)。所有患者未接受化疗。患者及家属均已知情本次试验并全部同意，本研究符合 《赫尔辛基宣言》的原则。

排除标准:(1)合并恶性心脑血管疾病，肝肾功能不完善；(2)精神异常；(3)合并其他系统肿瘤；(4)免疫功能严重缺陷。根据患者的治疗意愿，若一线EP方案治疗失败后，再继续使用伊立替康联合顺铂方案联合治疗的患者为观察组。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 根据随机数字表法将68例SCLC患者分为观察组和对照组，各34例。观察组和对照组均给予伊立替康联合顺铂方案化疗2个周期；第1天、第8天、第15天给予伊立替康60 mg/m2静脉输入；并于第1～3天给予顺铂60 mg/m2静脉输入。以上方案以21 d为1个周期，化疗前30 min用昂丹司琼8 mg联合地塞米松5 mg静推预防化疗呕吐，并使用阿托品针0.25 mg皮下注射预防腹泻。对白细胞总数低的患者给予粒细胞集落刺激因子治疗，应用1～2 d后复查血常规，白细胞达标后可以给予上述治疗方案，治疗期间根据患者的病情复查血常规、生化、胸部CT，至少接受2个周期治疗后进行疗效评价。

1.2.2 相关指标观察 (1)临床疗效:化疗结束后，根据WHO实体瘤疗效评价标准，通过比较，肿瘤直径增加20%或新发病灶出现为疾病进展；肿瘤直径缩小至少30%为部分缓解；肿瘤直径的变化在部分缓解和疾病进展标准之间为疾病稳定；所有已知病灶消失为完全缓解。部分缓解+完全缓解+疾病稳定为有效，计算有效率。(2)ABCG2和FGFBP1:2组均在化疗前后采集外周空腹静脉血。(3)不良反应:在2组化疗期间观察到的不良反应，如消化道反应(恶心、呕吐、腹胀、食欲不振等)和骨髓抑制(贫血及白细胞、中性粒细胞和血小板减少)。

1.3 统计学分析 利用数据分析软件SPSS 22.0对试验数据进行分析和统计。计量资料以表示，采用t检验进行2组间比较；计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效评估 观察组临床疗效为完全缓解1例、部分缓解13例、疾病稳定16例、疾病进展4例，有效率为88.24%；对照组临床疗效部分缓解8例、疾病稳定12例、疾病进展14例，有效率为58.82%。2组有效率的比较，差异有统计学意义(χ2=7.556，P=0.006)。

2.2 2组化疗前后血清ABCG2、FGFBP1水平比较 2组血清ABCG2、FGFBP1水平化疗前比较，差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。观察组化疗后血清ABCG2、FGFBP1水平均较化疗前下降(P值均＜0.001)。对照组化疗后血清ABCG2、FGFBP1水平较化疗前下降(P值均＜0.05)。观察组化疗后ABCG2及FGFBP1水平均低于对照组(P值均＜0.05)。见表1。

表1 2组患者血清ABCG2、FGFBP1水平化疗前后比较()

表1 2组患者血清ABCG2、FGFBP1水平化疗前后比较()

注:ABCG2为ABC转运蛋白超家族跨膜蛋白2；FGFBP1为纤维细胞生长因子结合蛋白1；与对照组化疗后比较，a P＜0.05

组别 例数 ABCG2(μg/L)FGFBP1(g/L)化疗前 化疗后 t值 P值 化疗前 化疗后 t值 P值观察组 34 220.5±10.9 160.7±9.5a 24.12 ＜0.001 42.4±6.5 15.6±3.2a 215.70 ＜0.001对照组 34 224.4±10.1 217.5±10.5 2.76 0.007 43.3±6.3 26.7±4.3 12.69 ＜0.001

2.3 不良反应分析 2组在化疗期间表现出不同程度的消化道改变和骨髓抑制不良，伊立替康联合顺铂治疗SCLC中，Ⅲ、Ⅳ级白细胞减少发生率为50.0%，血红蛋白减少发生率为39.2%，恶心、呕吐发生率为50.0%，腹泻发生率为89.2%。2组无毒性相关死亡病例。

3 讨论

伊立替康作为一种新型半合成可溶性喜树碱类的衍生物，经过作用于细胞周期的S期，抑制相应酶类，影响DNA分子的复制，是一种具有独特分子结构的物质，在临床上具有特异性治疗效果[6]。但其在SCLC化疗中的分子机制还有待进一步的探讨。

FGFBP1是近年来肿瘤细胞的热点之一，最早从表皮鳞状细胞癌(A431)的培养基中分离发现，其与成纤维细胞生长因子家族密切相关[2，9]。FGFBP1在肺癌组织中的表达增加，促进纤维组织的增殖和肿瘤细胞的生长。本研究中观察组治疗后血清FGFBP1水平显著低于对照组，表明伊立替康抑制血清FGFBP1表达。FGFBP1属于成纤维细胞生长因子家族，资料表明其在人肺癌组织及细胞系呈现高表达，FGFBP1的上调可促进肿瘤细胞的生长，促进新血管的发生，使肿瘤组织血液供应丰富，有助于肿瘤细胞的生长、增殖和转移[7]。本研究结果显示，观察组化疗后血清FGFBP1水平低于对照组，提示伊立替康可下调FGFBP1表达，抑制肿瘤发展。

有研究发现，肺癌患者治疗前血清ABCG2表达水平明显高于健康成人组，其术后血清ABCG2的水平亦明显低于术前[8]。ABCG2有望作为判断肺癌疗效及预后的有效指标。这些结果提示ABCG2在SCLC的发生、发展过程中可能起着重要作用，而且ABCG2强阳性表达可能与耐药相关。本研究结果显示患者接受伊立替康化疗后，其体内ABCG2表达水平显著降低，表明伊立替康具有抑制ABCG2表达、减轻患者的化疗耐药性的效用。

总之，伊立替康化疗对SCLC安全有效，降低血清ABCG2、FGFBP1的表达水平可能是其作用机制，并有良好的临床疗效。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突