催化氧化法合成丙硫菌唑

杨丙连

（上海泰禾国际贸易有限公司，上海 200335）

丙硫菌唑（prothioconazole）是由德国拜耳公司研发的一种广谱、高效的三唑硫酮类杀菌剂，主要用于防治谷类、麦类及豆类作物的众多病害，与传统三唑类杀菌剂相比，分子结构中硫酮结构的引入使其具有更广谱的杀菌活性[1-2]。2004年其正式上市，2016年全球销售额达到7.9亿美元[3]，复配产品不断推出，市场前景广阔。

综合文献报道[4-8]，丙硫菌唑主流合成路线是以乙酰丁内酯为原料，经过氯化、开环、闭环，再氯化得到化合物Ⅳ；邻氯氯苄经格式反应，与化合物Ⅳ加成得到环氧化物，与水合肼发生肼解反应，再经闭环、氧化得到丙硫菌唑。反应路线如图1所示。

其中最后一步氧化反应，文献报道的较多。目前主流工艺是使用氯化铁（Ⅲ）水溶液进行氧化，德国拜耳公司专利[8]中报道使用过量（3当量左右）氯化铁进行氧化；马艺超等[9]报道了在等摩尔量三氯化铁和双氧水体系中氧化，需要乙酸乙酯萃取后处理，收率93%；徐宁[10]报道了利用过量50%左右的氯化铁氧化，收率45%；王红伟等[11]报道了在甲基叔丁醚体系中通入空气进行氧化，不加任何催化剂，收率80%左右。上述方法中，氯化铁用量大，产生大量铁盐废水，需要用双氧水回收，套用后影响产品含量及外购，制约规模化生产；当氯化铁用量低或不加氯化铁时，采用双氧水或空气氧化，收率均偏低。在文献报道的基础上，对现有工艺进行改进尝试，以甲醇为溶剂，在催化量氯化铁（Ⅲ）存在下，以氧气或空气为氧化剂合成丙硫菌唑，几乎定量反应，解决了氯化铁使用量过多导致三废多、回收难以及氧化收率低的问题，探究了催化剂加入量、氧气浓度、反应温度和溶剂用量等因素对反应的影响。

图1 丙硫菌唑的合成路线

1 材料与方法

1.1 仪器和试剂

仪器：液相色谱Agilent Eclipse，XDB-C18（4.6 mm×150 mm，5 μm）。

试剂：甲醇（99%）、无水三氯化铁（99%）、纯氧（99.99%，市售），上述试剂均为国药试剂（AR）；2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4,5-二氢-1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇（自制，HPLC含量98.5%）。

1.2 合成路线

丙硫菌唑的合成路线见图2。

图2 合成路线

1.3 合成步骤

在室温下，将10.0 g（28.3 mmol）2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4,5-二氢-1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇、70 mL甲醇和0.5 g（2.83 mmol）氯化铁加入250 mL四口瓶中搅拌均匀，一定温度下，连续通入空气（或氧气）进行氧化，HPLC监测原料小于0.1%。反应达到终点后，向反应混合物中加入100 g水，然后减压蒸馏甲醇。抽滤得到的固体，用水打浆洗涤2次后干燥，得到9.94 g类白色固体丙硫菌唑，含量97.5%，收率99.5%。

1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ：7.86（s，1H）、7.53（dd，J=7.2，2.0 Hz，1H）、7.36（dd，J=7.4，1.7 Hz，1H）、7.20（qd，J=7.3，3.8 Hz，2H）、4.78（d，J=14.6 Hz，1H）、4.49（d，J=14.6 Hz，1H）、4.18（s，1H）、3.60（d，J=14.1 Hz，1H）、3.19（d，J=14.1 Hz，1H）、0.96～0.74（m，4H）。

2 结果与分析

2.1 氯化铁用量对反应的影响

首先采用40%的氧气（经氮气稀释）进行反应，以5倍质量的甲醇为溶剂，反应温度控制在20～30℃，探究氯化铁用量对反应的影响。液相色谱跟踪原料转化情况，结果见表1。

表1 氯化铁用量对反应的影响

由表1可以看出，氯化铁加入量较少时，原料转化慢；当增加至底物的0.05当量时，原料转化率达到99.0%以上，但反应时间较长，为20 h；当增加至底物的0.1当量时，反应速度明显提高，可以在10 h内完成反应；当增加至底物的0.2当量时，反应速度稍有提高，完成反应较0.1当量缩短2 h，但收率并无显著差别。当氯化铁用量增加至底物的0.35当量时，反应时间稍缩短，收率下降，可能的原因是底物2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4,5-二氢-1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇易被氧化实现芳构化过程，属温和氧化过程。由于氯化铁在用量较少时的催化作用不明显，导致反应变慢；当氯化铁用量过多时，反应时间有所缩短，但是会发生过度氧化，产生副反应，导致收率降低。因此较适宜的氯化铁用量为底物的0.1当量。

2.2 氧气浓度对反应的影响

氯化铁用量为底物的0.1当量，其他条件不变，采用不同浓度的氧气（经氮气稀释）进行反应，采用液相色谱跟踪原料转化情况，结果见表2。

由表2可以看出，氧气浓度对反应速度的影响明显，随着氧气浓度的降低，反应时间增加，但对收率无明显影响。考虑到反应的安全性等因素，选择40%的氧气含量进行氧化反应，时间较为合适；选择空气氧化时，反应时间虽然较长，但从安全性角度考虑，更适用于工业化放大。

表2 氧气浓度对反应的影响

2.3 反应温度对反应的影响

采用氧气（含量40%）进行反应，氯化铁投料量为底物的0.1当量，其他条件不变，探究温度对反应的影响，采用液相色谱跟踪原料转化情况，结果见表3。

表3 温度对反应的影响

由表3可以看出，反应温度较低时，原料转化率和反应收率均较高，但是反应时间较长；当反应温度为20～30℃时，反应时间缩短至10 h，原料转化率和反应收率较高；当继续升高温度时，原料转化加快，但收率降低，这与文献中报道的空气氧化法[11]高温导致收率降低的结果一致。

当温度较低时，丙硫菌唑溶解度较低，悬浮于体系中；通氧气时，形成固-液-气三相氧化体系，该体系有效规避了丙硫菌唑被过度氧化的风险，边氧化边析出，提高了反应选择性。相反，随着温度升高，丙硫菌唑在甲醇中的溶解度增加，增加了进一步被氧化的概率。进一步证明芳构化反应能垒低，“40%氧气＋催化量氯化铁”体系适合于该反应，是一个温和的反应体系，在20～30℃反应温度下，可以实现较高的反应收率。

2.4 甲醇用量对反应的影响

采用氧气（含量40%）进行反应，氯化铁投料量为底物的0.1当量，反应温度为20～30℃，探究溶剂用量对反应的影响，采用液相色谱跟踪原料转化情况，结果见表4。

当甲醇与底物的质量比小于5时，底物较难溶解充分，导致丙硫菌唑附着在原料表层，反应用时较长；当甲醇与底物质量比大于5时，反应时间变化不明显。因此选择较佳的甲醇用量为底物质量的5倍。

表4 甲醇用量对反应的影响

3 结论

在现有研究报道的基础上，结合实验过程，发现氧化合成丙硫菌唑为一个典型的温和氧化过程，对催化剂用量和反应温度较为敏感。以2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(4,5-二氢-1,2,4-三唑烷-5-硫羰-1-基)-丙-2-醇为原料、氯化铁为催化剂，在甲醇体系下与氧气进行氧化合成丙硫菌唑，较优的工艺条件为：0.1当量的氯化铁作为催化剂，40%浓度的氧气进行氧化，反应温度20～30℃，反应10 h，产品收率达到99.0%以上，且后续操作简单，蒸馏回收甲醇后，加入水，过滤即可得到产品。该工艺不仅避免了大量氯化铁废液的产生，使工艺更加清洁环保，且处理方便，收率高。此外，虽然空气较40%氧气的氧化时间显著增加，但从原料来源、生产管理及安全性角度考虑，利用空气氧化是一个较好的工业化方法，值得考虑。