发作性运动诱发性运动障碍的临床表现、脑电图特点及PRRT2基因突变分析

王倩， 韩晶， 黄莹， 徐铅辉， 蔡智立， 付学军

暨南大学第二临床医学院、深圳市人民医院神经内科(广东深圳 518020)

发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD)是一类运动诱发的，以反复发作性的肢体不自主运动及躯体姿态异常、不伴意识障碍为特征的疾病。该病在临床上相对少见，发病率为1/150 000[1]。PKD有多种分类方法：按有无家族史分为家族性和散发性；按病因分为原发性和继发性；按有无合并其他发作性疾病，如偏头痛、癫痫、婴儿惊厥等，分为单纯型和复杂型。因该病具有发作性、短暂性、刻板性等特点，且应用抗癫痫药物治疗有效，易被误诊为癫痫，导致治疗不规范。本研究回顾自2016年以来我科收治的PKD患者，对其临床表现、脑电图检查、影像学检查及PRRT2基因检测特点进行分析总结，以图提高对该病的认识，减少误诊漏诊，争取早诊断、早治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2016年1月至2018年12月深圳市人民医院神经内科诊断的PKD患者共5例，所有患者均符合Bruno等[2]在2004年制定的原发性PKD的诊断标准。

1.2 研究方法 回顾5例PKD患者的人口学特征、临床表现、头颅MRI平扫、视频脑电图检查及PRRT2基因检测结果，进行分析总结。

2 结果

2.1 人口学特征 5例PKD患者均为男性，起病年龄6～20岁，就诊年龄15～20岁，病程5个月至11年。5例PKD患者均否认头部外伤或手术史、癫痫家族史。其中2例患者有PKD家族史，诉父亲青少年时有类似症状，成年后缓解；另1例患者合并偏头痛病史，家族中一姑姑有偏头痛史，另一姑姑和一叔叔有婴儿惊厥史，3位亲属均无PKD病史。见表1。

2.2 临床表现 见表1。

2.2.1 发作诱因 5例患者发作均在静止状态转为动作启动时出现，如坐位转为站立位时、起跑等运动启动时发作，劳累、情绪紧张时更容易诱发。

2.2.2 发作表现 5例患者均表现为发作性单侧或双侧肢体扭转、痉挛，2例局限在左侧，3例为左右侧交替出现，持续时间在1 min以内，每天发作10余次，发作时意识清楚。

2.2.3 神经系统体征 5例患者神经系统体格检查均未见异常。

2.3 影像学检查 5例患者均行头颅MRI平扫，结果未见异常。

2.4 脑电图检查 5例患者均行视频脑电图监测，记录时间17 h，发作间期脑电图均未见异常。其中2例患者脑电图监测中出现临床发作，发作同期脑电图未见异常。

2.5 PRRT2基因检测 5例患者中4例接受PRRT2基因检测，方法为外显子Sanger测序。其中2例患者PRRT2基因突变阳性，1例为PRRT2 c.649dupC (p.R217Pfs*8)，另1例为PRRT2 c.649C>T(p.R217*)，均为杂合突变，见图1。另2例患者PRRT2基因突变阴性。

2.6 治疗 5例患者中4例服用卡马西平，用量为0.05 g/次，1次/d至0.1 g/次，3次/d ；1例服用奥卡西平，用量为0.15 g/次，2次/d，均可完全控制症状，无药物不良反应。

表1 5例发作性运动诱发性运动障碍患者临床资料

箭头所指为突变所在位点

3 讨论

PKD是发作性运动障碍中最为常见的类型，好发于儿童及青少年，男女比例为2～4∶1[3]。本文5例患者均为男性，起病年龄6～20岁，其中2例携带PRRT2基因突变患者的起病年龄相对更早，与文献报道[4]一致。PKD因其发作性、短暂性、刻板性的临床特征及抗癫痫药物治疗有效的特点，易与癫痫混淆。本研究总结了PKD患者的临床表现特征，认为与癫痫在临床鉴别上需注意以下几点：(1)PKD每次发作均有明确的运动诱发因素，但癫痫发作与运动诱发无相关性；(2)PKD发作持续时间大多不超过1 min，癫痫发作不同类型持续时间长短不一；(3)PKD发作过程意识清楚，且无发作后意识模糊及不适等现象，癫痫除简单部分性发作外，其他类型发作均影响意识状态，且常伴发作前先兆或发作后不适；(4)PKD发作表现为肌张力障碍或舞蹈样动作，可累及单侧或双侧肢体，癫痫发作为肢体强直、阵挛、肌阵挛、自动症等各种不同表现；(5)PKD患者应用小剂量抗癫痫药物即可完全控制症状，癫痫患者抗癫痫药物剂量不足通常难以控制发作。因此，在临床诊疗工作中针对上述特点进行细致的病史询问，有助于PKD与癫痫的鉴别。

脑电图作为鉴别发作性疾病的重要检查手段之一，在PKD的诊断中同样具有重要地位。PKD患者发作期和发作间期的脑电图特点已有大量研究报道，观点不一。大多数PKD患者发作间期脑电图正常[5]。本文中5例患者发作间期脑电图均未见异常，支持PKD诊断。但也有研究发现PKD患者发作间期脑电图异常[6-8]：有些为非特异性异常，如局灶性慢波活动；有些可见散在痫性放电。这一现象的原因尚不明确，但上述结论提醒我们，对于发作间期脑电图异常的患者，并不能完全排除PKD，需结合患者的临床病史及脑电图谨慎鉴别。发作性疾病的鉴别中，发作期脑电图显得尤为重要，绝大多数研究认为PKD患者发作期脑电图无癫痫样放电[7-8]，这一结论不仅有助于从客观检查上进一步鉴别PKD与癫痫发作，而且提示PKD可能不同于癫痫的发病机制。本研究中2例患者发作期脑电图未见癫痫样放电，与文献报道一致，为PKD诊断提供客观依据。然而，也见少量PKD患者发作期脑电图异常的文献报道，Hirata等[9]曾报道了1例PKD患者发作期脑电图见全导爆发出现的5 Hz棘波活动，但文中指出该患者发作期脑电图放电并不同于癫痫发作的常规模式。国内黄远桂等[10]报道5 例发作期PKD患者中有2例存在脑电图异常。其中1例脑电图为双侧阵发6 Hz高波幅θ节律，同样未见典型的癫痫波发放。另1例患者发作期脑电图见高波幅尖波发放，但该患者头颅MRI见颞叶软化灶。上述个例存在着发作期脑电图异常放电特征不典型，或混合颅内病灶等因素，均不具有代表性。因此，本文认为发作期同步脑电图正常对PKD具有非常重要的诊断价值。

PKD首个致病基因于2011年发现，为位于染色体16p11.2的PRRT2基因[11]。目前研究认为PRRT2基因在突触SNARE复合体的形成和囊泡释放中起到重要的调节作用，PRRT2基因异常引起的功能缺失在PKD中具有重要的致病作用[12]。本研究中2例PKD患者发现PRRT2基因阳性，其中1例有PKD家族史，为PRRT2 c.649C>T(p.R217*)，该突变导致蛋白翻译终止从而影响蛋白质功能[1]。另1例突变为PRRT2 c.649dupC(p.R217Pfs*8)，该突变导致编码的蛋白质发生截短从而丧失其正常功能[1]。PRRT2基因阴性的2例患者，其中1例有PKD家族史，另1例无家族史。结合文献报道[13]，家族性PKD患者携带PRRT2基因突变比例为80%～100%，而散发性患者突变比例为33%～46%。由此可见，并非所有PKD患者均携带PRRT2基因突变，尤其散发性患者中比例更低，提示可能有其他基因突变或某些非遗传因素与PKD相关。从本研究观察到，PRRT2基因阳性或阴性患者在临床表型上并没有明显差异。因此，PRRT2基因突变并不作为PKD的诊断标准，但对于遗传咨询可能有一定帮助。

本研究中还值得关注的是1例携带PRRT2 c.649dupC突变的患者，该患者除PKD外还合并伴视觉先兆的偏头痛，且家族中有亲属分别有偏头痛或婴儿惊厥病史，但无PKD表现。因亲属拒绝行基因检测，无法明确患病亲属是否同样携带PRRT2 c.649dupC基因。本例在同一家系中出现PKD、偏头痛、婴儿惊厥等多种疾病形式，这类现象已引起学者的关注。有学者提出PRRT2相关谱系疾病这一概念[14-16]，指的是随着研究的深入，发现PRRT2基因所致疾病的临床表型种类在不断增多，除发作性运动诱发性运动障碍以外，还包括良性家族性婴儿癫痫、婴儿惊厥伴或不伴手足舞蹈徐动症、偏瘫型偏头痛、伴或不伴先兆的偏头痛、发作性共济失调等。有研究报道[17]在合并偏瘫型偏头痛的发作性运动障碍家系中发现PRRT2 c.649dupC突变。Gardiner等[18]发现PRRT2突变阳性的PKD家系中，合并偏头痛的家系占10/28，其中9个家系为PRRT2 c.649dupC突变。上述结果与本研究中PKD合并偏头痛患者结果吻合，提示PRRT2 c.649dupC是PKD合并偏头痛的重要基因突变之一。Becker等[13]在PKD合并婴儿惊厥、良性家族性婴儿癫痫的研究中发现，家族性和散发性病例携带PRRT2基因突变比例分别为88%和34%，其中PRRT2 c.649dupC突变在家族性和散发性病例中的占比分别为62%和61%。综合上述研究结果，对PKD合并良性家族性婴儿癫痫、婴儿惊厥伴或不伴手足舞蹈徐动症、偏瘫型偏头痛、伴或不伴先兆的偏头痛、发作性共济失调等发作性疾病的患者，尤其有阳性家族史的，建议行PRRT2基因检测，其中的热点突变c.649dupC，可考虑作为临床上首选的突变筛查位点。

在本研究中，还有2例PKD患者PRRT2基因检测结果为阴性，1例患者拒绝行基因检测。这些患者诊断依据的是Bruno等[2]制定的原发性发作性运动诱发性运动障碍诊断标准：(1)发作由运动诱发；(2)发作持续时间短(<1 min)；(3)发作时无意识丧失或疼痛感；(4)神经系统检查正常，排除其他器质性疾病；(5)苯妥英钠或卡马西平等药物可控制发作；(6)无家族史者，发病年龄在1～20岁。本研究中这3例患者的发作诱因、发作形式及持续时间、发作时意识状态、神经系统检查、药物疗效、发病年龄等临床特点均符合上述诊断标准。而且其中有2例患者视频脑电图监测过程中出现临床发作，发作同期脑电图未见明显异常，这一结果进一步排除了癫痫发作，协助了PKD与癫痫的鉴别。

综上所述，临床工作中PKD诊断的关键是抓住疾病的临床表现特征进行仔细的病史采集。脑电图是诊断PKD的重要检查手段，尤其发作期脑电图正常与否在PKD与其他发作性疾病的鉴别中具有非常重要的临床意义。PRRT2基因突变并不作为PKD的诊断标准，但对于PKD合并良性家族性婴儿癫痫、婴儿惊厥伴或不伴手足舞蹈徐动症、偏头痛、发作性共济失调等发作性疾病的患者，尤其家族史阳性患者，建议行PRRT2基因检测，PRRT2 c.649dupC为基因筛查的热点突变。