糖尿病并发胃轻瘫发病机制、诊断及治疗新进展

陈冬梅，田新丽，高洁，柳德学，石小霞

胃轻瘫(diabetic gastroparesis，DGP)是糖尿病常见并发症之一，可导致血糖大幅波动，水、电解质紊乱进而危及生命[1-2]。目前多以药物治疗为主，并辅以必要的营养支持，效果不甚理想[3]。随着近来对维生素D的深入研究，发现维生素D可改善糖尿病人血糖水平及胰岛素代谢[4]，为DSAN的治疗提供了新的思路。本文结合近年来维生素D在治疗糖尿病领域的研究结果，对DSAN的流行情况、发病机制、诊断方法及治疗的相关情况进行综述。

1 流行病学

Ferroir在1937年通过分析糖尿病患者X射线钡餐检查结果时发现部分患者存在胃运动减弱的现象，并于1958年提出DGP的概念[5]。在一项旨在明确胃轻瘫发病率的研究中，Standl等[6]学者以社区人群为基础收集了在1996～2006年诊断明确的胃轻瘫患者的临床资料，发现男性的发病率为2.4/10万人，而女性为9.8/10万人，提示女性发病率高于男性。另一项针对糖尿病患者的研究发现，DGP在糖尿病患者中发病率明显升高，约30%的糖尿病患者伴有胃排空延迟等症状[7]。Choung等[3]学者指出，DGP在 1型糖尿病患者中的发病率为33.3%，显著高于其在2型糖尿病患者中的发病率(7.5%)。国内学者研究指出，2型糖尿病住院患者并发胃排空延迟的比例可高达30%[8]。近年来，随着我国糖尿病发病率的急剧攀升，糖尿病胃轻瘫的发生率亦显著增加，其防治形势也日益严峻。

2 发病机制

正常情况下，机体通过神经体液调节和卡尔间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICC)发出的慢波调控胃排空过程。DGP发生时，患者胃部的移行性复合波Ⅲ相消失，导致胃窦运动功能受损、幽门与十二指肠协调收缩紊乱[9]。但DGP的发病机制尚未明确，目前认为主要与以下几种因素相关。

2.1 高血糖

糖尿病患者的血糖升高与胃排空延迟可互为因果，形成恶性循环。研究指出[10]，高血糖状态可使神经节内对腺苷三磷酸(ATP)敏感的钾离子通道失活，抑制迷走神经的传出功能，引起胃排空延迟。同时，胃排空延迟导致血糖控制较差。Ramzan等[11]学者指出，DGP患者的餐后血糖峰值与非DGP患者相比明显升高高且持续时间增加。此外，长期的高血糖还可诱导机体产生过多的活性氧类，造成神经细胞的氧化应激损伤[10]，这可能也是高血糖引起胃节律运动紊乱的原因之一。

2.2 组织学病变

ICC是胃肠活动的起搏细胞，通过产生慢波，控制胃肠道平滑肌收缩和蠕动。Grover 等[12]学者对DGP患者的胃体全层标本进行活检，结果发现约83%的 DGP患者存在炎性细胞浸润、神经传递减少及间质细胞缺失等组织学异常。胰岛素样生长因子1(insulin-1ike growth factors-1，IGF-1)的受体分布在胃肠道平滑肌中，接受胰岛素刺激后释放的干细胞因子可营养ICC细胞，DGP患者体内胰岛素缺乏可引起ICC细胞损伤[13]，这提示通过注射胰岛素改善组织学病变是可能的。

2.3 自主神经病变

2.4 胃肠激素分泌异常

胃肠道可通过分泌多肽对胃肠运动进行调节，其中胃动素、抑胃肽及生长抑素等激素与胃排空过程密切相关。相对于单纯糖尿病患者，DGP患者的血浆中的胃动素水平有所升高，这可能与DGP患者出现为胃排空延迟后迫使胃动素代偿性分泌增加有关[17]。而DGP患者血浆中抑胃肽及生长抑素水平较对照组有所升高，这表明高血糖可通过影响以上激素对胃排空产生抑制作用[18]，但具体的作用机制尚需进一步研究。

2.5 免疫反应

1型糖尿病患者的自身抗体通过免疫反应破坏胰岛 B细胞从而引起胰岛素分泌的绝对缺乏，这提示DGP的发生是否也有免疫因素存在。Ramzan Z等[19]将 19 例 DGP患者的胃窦进行全层组织活检后发现，约一半DGP患者伴发炎性淋巴细胞浸润，且应用类固醇激素治疗有效。此外，巨噬细胞病变与DGP的发生关系密切，一项针对糖尿病小鼠的研究[20]指出，胃窦部CD206+/HO1+M2巨噬细胞的减少可导致具有抗炎作用的M1型巨噬细胞明显增多，并可进一步引起ICC细胞损伤。

2.6 其他机制

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，H.pylori)感染可引起胃黏膜的慢性炎症，多项临床研究发现，通过规律服用抗H.pylori药物，有助于改善DGP患者症状[11,19]。糖尿病性微循环障碍可造成胃肠道局部供血不足，引起平滑肌细胞的信号通路异常，干扰正常的舒缩功能。此外，心理因素、维生素及矿物质缺乏等，都与 DGP的发生有一定关联，但具体的发生机制，目前尚未形成定论。

3 诊断方法

由于DGP的诊断标准尚未统一，其发病率在国内外报道中有较大的差异，目前诊断DGP的主要方式主要为临床表现和胃排空率检测[21]。DGP患者的糖尿病病史可达10年以上，且多合并有视网膜、肾脏及自主神经病变。胃排空率检测方法主要有超声、放射性核素及13C呼气试验等。超声检测法无法对固体食物的排空进行有效、准确的检测。放射性核素费用昂贵、且对机体有放射性损伤，常被用于科学研究。13C呼气试验具有无射性、无创的特点，但王朝晖等[8]研究指出，其灵敏度及特异性仅80%左右，可作为排除胃动力异常的临床筛选检查。因此，若糖尿病患者出现上腹部胀痛不适、反酸、嗳气、恶心、呕吐、血糖难以控制等症状时，应及时选择合适的方式行胃排空率检测进行确诊。

4 治疗

DGP的临床特征主要以不伴有机械性梗阻的胃排空延迟和胃动力障碍为主，部分严重患者可合并有自主神经病变、水电解质紊乱症状。因此，目前DGP的治疗主要以纠正加剧因素、改善胃排空、维持水电解质平衡为主，并通过加强营养、优化血糖控制达到提高生活质量的目标[21]。

4.1 基础治疗

DGP患者多伴有胃排空异常，在保证营养充足的情况下，饮食上应以低脂、偏软、易消化的食物为主，减轻胃肠道负担。良好的血糖控制可有效改善胃动力紊乱，合理的选用降糖方案亦是治疗DGP的重要一环。多项研究指出，单纯糖尿病患者多单纯口服降糖药物治疗，但若患者合并有胃轻瘫，则应优先选择胰岛素进行治疗[7,16,19]。此外，对于难治性DGP患者，沈春瑾等[22]通过使用胰岛素泵持续皮下注射的方法，调控患者血糖，取得了较好的治疗效果。

4.2 一般药物治疗

临床治疗中多以促胃动力药物改善DGP患者的临床症状，甲氧氯普胺是一种中枢、周围神经多巴胺受体阻断剂，可透过血脑屏障拮抗多巴胺-2(D2)受体，发挥其促胃动力作用。临床研究表明，相对于安慰剂组，使用甲氧氯普胺治疗的DGP患者其胃排空时间有明显缩短[23]。但长期使用可产生焦虑、失眠、行动迟缓等不良反应，临床中多采用短期应用(4～12周)的方式给药。多潘立酮[24]是一种周围神经多巴胺受体阻断剂，可有效加强胃收缩，促进胃排空。由于其无法通过血脑屏障，因此并无椎体外系的不良反应产生，临床中常用剂量为10 mg。红霉素作为一种大环内酯类抗生素，在发挥抗炎作用之外，也可通过激动胃动素受体加快胃排空。临床研究发现静脉使用红霉素治疗的DGP患者的临床症状相对于安慰剂组有明显的改善，但目前尚缺乏与其他治疗药物的对比试验[25]。此外，同为大环内酯类抗生素的阿奇霉素也具有类似效果，但长期使用抗生素可引发耐药，导致细菌的二重感染[26]。西沙必利可选择性的激动位于肠肌间的5-HT4受体，增加胃窦收缩力，并改善其与十二指肠的协调性，促进胃排空。但有研究发现[27]，西沙必利同时可延长部分患者的心脏QT间期，诱发心律失常。因此，该药使用受到严格的限制或在其他药物治疗无效时选用。莫沙必利是一种新型的5-HT4受体激动剂，由于它对心肌细胞钾通道的亲和力较小，因此其导致恶性心律失常的风险明显降低，但尚缺乏临床资料证实其在治疗胃轻瘫方面亦优于西沙必利[26]。此外，生长素激动剂、毒蕈碱型拟胆碱药等都可加速胃排空，但具体疗效及安全性尚待进一步研究证实。

4.3 维生素D治疗

维生素D作为一种脂溶性类固醇激素，血清25-OHD3是其在体内的主要存在形式。近来针对糖尿病发病机制的研究发现，维生素D在调节钙磷代谢之外，还可改善糖尿病人血糖水平。我国学者发现，2型糖尿病患者往往伴有维生素D的缺乏，且维生素D得到补充后患者的血糖控制情况明显好转[28]。且维生素D与糖尿病患者空腹血糖水平之间存在相关性，这可能与维生素D可促进胰岛素合成及分泌有关。张丰华等[29]通过构建糖尿病动物模型，发现维生素D可通过促进胰岛β细胞中钙离子依赖性肽酶的释放，促使前胰岛素向胰岛素转换，进而增加胰岛素的合成量。并通过激活细胞膜上的钙离子通道，增加细胞外钙离子内流量，进而增加胰岛素的释放量。多项针对糖尿病患者免疫机制的研究发现，维生素D可通过转换Thl/Th2细胞因子的比值，减少其对胰岛β细胞的破坏，调节机体免疫反应进而干预糖代谢过程[20,30]。炎症反应作为糖尿病重要的发病机制近年来进行了较多深入的研究。Li等[31]发现，维生素D可通过减少巨噬细胞、树突状细胞IL-12的生成量，阻止炎性细胞及胰岛细胞过度表达NO，延缓胰岛β细胞凋亡进程。维生素D还可通过抑制单核细胞促炎细胞因子IL-1β、IL-6、TN F-α等的表达，上调抗炎因子IL-10、IL-4水平，发挥抗炎作用。ICC做为胃肠道活动的起搏细胞，对促进胃排空有着重要作用。有报道指出，ICC对胰岛素的缺乏极其敏感，随着补充维生素D后胰岛素合成及分泌的增多，胃肠道运动异常可能会得到有效的改善[32]。以上关于糖尿病与维生素D的研究表明，维生素D多方位、多层次的参与了糖尿病的发生、发展进程，且动物实验表明，通过补充维生素D 可有效增加糖尿病小鼠体内的胰岛素含量。这提示，将补充维生素D作为治疗DGP的方案是值得期待的，但尚缺乏大样本的临床研究进行验证，可作为下一步DGP治疗的研究方向。

4.4 其他治疗方法

胃电刺激是通过腹腔镜将电极放置于胃窦，通过输入高频电流迫使胃体起搏点恢复正常的节律。胃电刺激具有损伤小、疗效持久的特点，但缺乏长期随机试验，且其治疗机制尚未完全明确[33]。手术治疗作为DGP的一种治疗方案主要分为胃造口术和空肠造口术。相较于胃造口术，空肠造口术可有效保持机体水、电解质及营养成分的吸收，但对恶心、呕吐等症状的减轻作用相对较弱[34]。尽管手术可作为一种备选的治疗方案，但因其损伤大、并发症多，主要适用于上述治疗方案无效的顽固性胃轻瘫患者，临床工作中并未常规应用。

5 总结

总之，近年来随着对糖尿病发病机制的深入研究，维生素D不但可明显改善糖尿病人血糖水平、增加机体对胰岛素的敏感性，在机体免疫调节及炎症反应方面也有着重要作用。因此，进一步明确胃轻瘫的发病机制及其与维生素D的相互关系是接下来研究的重点。同时，鉴于维生素D在动物模型上的积极作用，及时进行大样本临床试验进行验证也是至关重要的一环。可以预期的是，维生素D可能会成为DGP治疗的一个新靶点。